临研Talk｜如何理解P值、中位OS、PFS和风险比（HR）？中位PFS结果与HR不一致该如何解读？

       在临床研究中，中位值[无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）]、P值和风险比（HR）是医生和研究者最常关注的指标，这些指标在研究设计和数据解读中占据重要地位，对于指导临床决策也极为关键。

       中位值为我们提供了重要的生存信息，可以帮助评估药物治疗效果与疾病进展情况，一般通过绘制K-M曲线来展示和比较不同组的生存情况。P值是评估临床试验结果的关键指标，可通过Log-rank检验计算出相应的P值，一直以来业内关于P值的解读存在争议。HR是用来描述相对风险的指标，它反映了试验组（接受某种干预措施）与对照组（未接受该干预措施）之间风险率的比值，可以通过Cox比例风险回归模型进行分析得出。

        那么，这些指标又该如何解读呢？

我们先来说说P值。

一般认为，若P<0.05，则认为是阳性结果，反之视为阴性结果。但近年来，这种仅基于P值做结论推断的事实饱受争议，很多学者指出P值常被误解或误用。

首先，关于5%——对于为什么选择5%作为临界值，一个稍微科学一点的解释是，大约5%（更准确地说是4.5%）的正态分布包含偏离或“显著不同”的值，即距离平均值超过两个标准差的值。

对于P值的意义，举个例子来说，如果零假设（假设某抗肿瘤药物与安慰剂的疗效无差异）被拒绝（P＜0.05），为什么我们不能得出这样的结论——该肿瘤药物在抽样人群中的疗效确实优于安慰剂，正如研究中所得到的结果那样。答案是——P值描述的是概率，而不是确定性。因此，我们永远无法确定这种药物在人群中是否真正优于安慰剂，严格来讲，我们只是对此“比较有把握”。

由于长期以来，P值和统计显著性的概念一直受到质疑。2016年，美国统计协会（ASA）发布了一份关于统计显著性和P值的声明。声明指出，P值无法替代科学推理，并强调了以下六点：

P值应该被视为一个连续变量，而不是简单地以二分类的方式来解读。因此，我们不应该仅仅因为P值<0.05或其他预定的阈值就得出研究假设成立的结论。同样，P值大于0.05或其他预设阈值并不意味着研究假设必然是错误的。这些都是对P值含义的误读，我们需要更全面的视角来解读它。

接下来，我们来看中位值（PFS/OS）以及生存分析结果的图形工具——K-M曲线：

中位PFS/OS表示一半的患者无进展生存或者存活的时间，OS直接反映了患者的生存状况，因此通常被认为是治疗效果的金标准。K-M曲线是一种用于生存分析的统计工具，广泛应用于医学研究中以评估患者生存率随时间变化的情况。K-M曲线的基本原理是，在时间为0时生存率为100%，随着随访时间的延长不断有事件发生，导致曲线不断下降。

需要强调的是，中位值是生存曲线上的一个特定点，是根据K-M曲线与生存率50%的交叉点来决定，因此极端情况下只需一个患者进展和死亡，中位PFS/OS就能估计出来。

因此，使用中位PFS/OS来衡量患者临床获益大小，会存在两个问题：

K-M曲线能够有效处理删失数据，删失数据是指在研究期间，一些参与者在未经历事件（如死亡或疾病进展）的情况下退出或失访。有些K-M曲线的后半段出现断崖式下降，会让人误解为很多患者同时出现了进展或死亡，但实际上这可能只是因为剩下的观察患者太少，并不反映那个时间段患者进展或死亡的真实情况。

此外，PFS曲线受固定访视周期的影响，通常呈现出规律的波浪状变化，尤其在样本量较大时更为明显，反映出在特定时间节点上显著的疾病进展。而OS曲线则根据实际死亡时间绘制，通常较为平滑，反映患者生存状态的真实变化。如果PFS曲线波动不明显且混乱，可能意味着研究管理上存在挑战，如疾病进展监测和访视安排的问题。

我们重点谈一谈HR的优势。HR能够比较不同治疗组之间发生事件风险的相对大小，其优势在于它考虑了时间因素，基于生存分析模型，反映了事件发生的动态变化，受数据结构、成熟度的影响相对比较小，使得对风险的评估更加全面。

那么问题来了，临床研究中会出现中位PFS或中位OS结果与HR不一致的情况吗？如果出现，又该如何解读呢？

其实，中位PFS或中位OS结果与HR不一致的情况并不少见，这种现象也反映了生存分析中的复杂性。中位PFS/OS与HR均能表示临床获益的大小，但各有其优势。我们以中位PFS为例，中位PFS更直观易于理解，但由于是绝对指标存在不稳定性；而HR作为相对指标，提供了更高的稳定性。在一定情况下，中位PFS与HR之间存在换算关系，HR=对照组中位PFS/试验组中位PFS。

这些不一致的情况也要求研究者在解读结果时需要综合考虑多种生存分析指标，以及患者的基线特征和临床背景，以获得对治疗效果更为全面的理解。