ALK-TKI在III期不可手术切除NSCLC患者中的疗效及安全性

3%-7%的晚期非小细胞肺癌患者携带ALK基因融合，在转移性非小细胞肺癌患者中，TKI类药物，包括克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等，由于具有更好的疗效和安全性，是优先考虑的选择，但获批适应症均为转移患者或术后辅助治疗患者。在不可手术的III期非小细胞肺癌患者中，基于PACIFIC研究的阳性结果，同步放化疗后进行度伐利尤单抗维持治疗，是这部分患者的标准治疗选择，无论患者驱动基因突变状态。但对于携带ALK融合的患者，度伐利尤单抗的疗效有待进一步研究。考虑到TKI的药物在晚期患者中所带来的明确疗效，本研究旨在探索同步放化疗后未进展的ALK融合阳性患者，接受TKI类药物治疗的疗效及安全性。

这是一项多中心、回顾性研究，共纳入全球17家中心，患者均为不可手术切除的IIIa-IIIc期非小细胞肺癌患者，携带ALK基因融合(无论任何检测方法均认可)，接受过至少两周期含铂双药化疗同时接受过放疗，时间跨度为2015年1月1日至2022年12月31日。排除患有自身免疫性系统疾病或接受序贯放化疗的患者，随后根据患者在维持治疗阶段接受的治疗药物分为三组：ALK-TKI组、度伐利尤单抗组及临床观察组，主要研究终点为真实世界中的PFS和OS。真实世界中的PFS定义为同步放化疗开始至出现疾病进展或死亡，OS定义为同步放化疗开始至患者出现的全因死亡时间。

最终，共计67例患者纳入本研究，分别有15例、30例和22例患者接受ALK-TKI治疗、度伐利尤单抗治疗或临床观察。三个队列中位随访时间分别为15.7个月、44.2个月和64.8个月，中位年龄分别为50周岁、57周岁和60周岁。接受ALK-TKI治疗的患者，分别有10例、3例患者接受阿来替尼和克唑替尼治疗，各有1例患者接受洛拉替尼和布格替尼治疗。TKI和度伐利尤单抗的中位启动时间分别为同步放化疗治疗结束后45天和41天，6例接受ALK-TKI治疗的患者终止治疗，其中，2例因为疾病进展，4例为安全性，接受度伐利尤单抗治疗的患者，27%的患者完成了1年维持治疗。分别有8例和20例患者因为疾病进展和毒性终止治疗，2例患者仍然接受治疗。ALK-TKI组、度伐利尤单抗组以及临床观察组分别有4例、24例和20例患者在疾病进展后接受后续系统治疗。三组中位PFS分别为未达到、11.3个月(HR=0.12，P=0.006)和7.2个月(HR=0.04，P=0.0004)。数据分析时，13例患者仍然存活，接受ALK-TKI治疗组，无患者出现死亡；4例接受度伐利尤单抗治疗的患者出现死亡；9例观察组患者出现死亡。中位OS分别为未达到、未达到和70.6个月，ALK-TKI组和度伐利尤单抗组与临床观察组相比，P值分别为0.04和0.03。

接受靶向治疗和免疫治疗的患者，任何级别治疗相关不良反应发生率分别为53%和37%，其中3度以上治疗相关不良反应发生率分别为27%和6.7%。

这项研究中，对于ALK阳性且不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，给予靶向药物强化治疗显著延长了患者的PFS，靶向治疗与度伐利尤单抗治疗，延长了OS，但ALK-TKI似乎是更好的治疗选择。