XPO1抑制剂selinexor联合多西他赛后线治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性

过去10年，免疫检查点抑制剂及靶向治疗的应用改变了晚期非小细胞肺癌患者的治疗模式。但对于驱动基因突变阴性的患者而言，一线治疗一旦出现疾病进展，后线有效的治疗选择有限。多西他赛是这部分患者标准治疗选择，无论KRAS基因突变状态，但中位PFS仅为3个月左右。约20~30%的晚期非小细胞肺癌患者携带KRAS基因突变，与其他基因突变不同，该基因突变主要出现在吸烟患者中。由于其特殊的蛋白结构，很长一段时间没有靶向药，直至索托拉西布和和阿达格拉西布的出现，但这两款药物的中位PFS仅为6个月左右，因此，这部分患者的治疗存在很大未被满足的临床需求。选择性核转运因子抑制剂(SINE)可能用于治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者。SINE与XPO-1蛋白进行结合并相互作用，导致关键肿瘤抑制蛋白及核酸在细胞内停留。Selinexor是一款SINE，已获批治疗复发或难治性多发性骨髓瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤。体内外研究显示，selinexor与多西他赛具有协同作用。本1/2期临床研究旨在探索selinexor与多西他赛联合应用，后线治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

这是一项1/2期单臂临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS基因突变，既往至少接受过一种且最多不超过两种系统治疗，其中一种为含铂双药治疗。稳定性脑转移患者允许入组。PS评分0~1分。研究包括剂量爬坡及队列拓展两个阶段，主要目的为探索联合治疗的安全性及最大耐受剂量，次要研究终点包括ORR、 PFS及OS。

Selinexor的剂量包括60 mg，口服，每日一次；40 mg，口服，每日一次及80 mg，口服，每日一次；多西他赛剂量为包括75 mg/m²，60 mg/m²和35 mg/m²，起始给药剂量为60 mg的Selinexor口服，每日一次，联合75 mg/m²，每三周一次的多西他赛治疗。

从2018年4月至2022年10月，共计40例患者入组，包括7例患者入组剂量爬坡阶段，中位年龄66周岁，55%为女性，80%为吸烟患者。中位治疗线数为两线。28%的患者既往接受过紫杉醇药物治疗，5%的患者既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗，其中，G12C突变亚型的患者，占比为28%。

全组全因任何级别不良反应包括恶心73%、乏力70%、中性粒细胞缺乏性发热65%、腹泻58%、贫血40%；最常见的3度以上不良反应包括中性粒细胞缺乏性发热63%、低钠血症15%、呼吸衰竭15%、贫血15%、腹泻10%。Selinexor剂量降低、治疗中断及永久性终止治疗的比例分别为18%、63%和13%。多西他赛组剂量降低、治疗中断和永久性终止治疗的比例分别为30%、40%和28%。33%的患者因粒细胞缺乏性发热接受集落刺激因子治疗。在剂量爬坡阶段，3例患者首先接受60 mg的selinexor治疗联合多西他赛75 mg/m²，没有患者出现剂量限制性毒性，随后升至80mg的Selinexor联合多西他赛75 mg/m²，每三周一次的治疗。其中，1例患者出现4度粒细胞缺乏性发热。4例患者入组后，由于临床毒性原因，最终推荐给药剂量为Selinexor 60 mg，口服，每周一次联合多西他赛75 mg/m²，静脉，每三周一次。

32例患者有影像可评估资料，评估为PR、SD和PD的患者，比例分别为22%、56%和22%，携带G12C突变和和非G12C突变患者，ORR无区别，P=0.30。携带 P53突变的患者和不携带P53突变的患者，ORR分别为9%和27%，DCR分别为27%和80%。

全组患者的PFS 及OS