化脓性汗腺炎临床试验的发展历程

从早期的开放标签试验、随机对照试验，发展到阳性对照试验，阳性对照试验能减少可评估和不可评估的患者特征差异，并为患者随机分配到治疗组提供了额外的机会，这种方案或许有助于在16周内使疾病进展得以缓解。

而试验设计的重大创新之一是在单一安慰剂组对照下并行评估多个不同的治疗组。与概念验证试验相比，无论是针对不同靶点的试验，还是在多种疾病状态中评估单一药物疗效的篮式试验，均有助于快速高效地开展研究并显著减少安慰剂暴露。

样本量较小（尤其是在早期的HS试验中）可能会增加应答的变异性。小样本量可能会放大真实的应答差异（尤其是存在显著的脱落率时），基于接受药物/安慰剂治疗的患者的疗效可能无法代表真实情况。在早期的研究中，使用历史对照或许有助于克服样本量较小的问题。

根据临床试验原则，试验的参与者应该能够代表那些最终使用被评估药物的患者群体。尽管目前没有生物学依据表明不同种族/民族亚组的HS患者在药物疗效或安全性上存在差异，但多样化的试验亚组可能会揭示与真实使用研究药物相关的特征差异。此外，在治疗选择有限的疾病状态下，确保医疗创新的可及性至关重要。

目前，HS试验的总体多样性仍然较低。这在一定程度上是由于欧洲研究中心的入组率较高，而非白人HS患者较少。医学界须赢得少数族裔群体对参与试验的信任，同时解决其自身的隐性偏见，以改善美国研究中心的亚组多样性。此外，申办者还必须减轻可能会限制参与试验的社会因素带来的影响。未来需制定针对不同亚组的试验方案，这将有助于检测药物疗效或安全性的差异以及在实践中指导治疗决策。

迄今为止，累及至少两个解剖部位、Hurley II期或III期，并且有最低炎性病变阈值的中重度疾病患者符合HS试验的纳入标准。早期试验（如PIONEER研究）包括了病灶计数较低的患者，他们达到HS临床应答（HiSCR）更具有偶然性，或是自然疾病活动的微小变化所致。仅有3个炎性结节的患者是否能反映真实世界中的中重度疾病状态尚存争议。

近期的试验将炎性病变阈值提高至5个，并且在某些情况下还要求最低数量的引流窦道/瘘管，旨在更好地反映中重度疾病状态，并降低仅凭偶然或疾病活动的小幅变化就达到终点的可能性。

此外，试验需纳入病情较轻（≤3处炎性病变）的患者以及基线疾病活动度较低的儿童和青少年患者，这需要开发新的结局评估工具以评估可能阻碍疾病进展的早期干预措施；同时，纳入上述患者也有助于更好地了解病情严重患者的治疗应答情况。

补救治疗减轻了接受安慰剂治疗的患者的症状和发病负担，否则这些患者在16周内或许会失去改善症状的可能性，并因此退出试验。大多数试验方案提供针对病变的补救措施，但通常会对干预次数设置限制，超过这一限制的患者可能会被判定为无应答者或被终止参与试验。

近期的研究还允许在疾病广泛发作时使用系统性补救疗法（例如口服抗生素或镇痛药），但通常会导致患者被判定为无应答者或被终止参与试验，这会影响非应答者缺失值分析中的终点结局。此外，允许在基线和初始治疗期间使用稳定剂量的伴随治疗（例如多西环素和非阿片类镇痛药）也有助于症状管理。

在早期的试验中，初始治疗期通常为12周，但12周是否足以证明HS患者的应答尚不清楚。相关的长期试验证明，HS患者对治疗的应答似乎随时间推移而改善。尽管16周的初始治疗期有其合理性，但延长安慰剂使用期及其带来的试验保留率问题，是伦理和操作层面的重要考量因素。

迄今为止，HS试验的疗效基准是HiSCR（即脓肿和炎性结节计数较基线减少≥50%，且脓肿或引流性瘘管/窦道计数未增加），但HiSCR在精确识别和心理评估方面具有局限性。HS核心结局集国际合作（HiSTORIC）小组开发并验证了HS研究者总体评估(HS-IGA)量表，该量表无需区分病变类型，并限制了病变计数。欧洲HS基金会成员开发和验证了国际HS严重程度评分系统-55（IHS455）和首个针对疾病特异性患者报告结局的评估工具——HS生活质量（HiSQOL）问卷。与类似HiSCR类似，IHS455需要识别和区分HS中的炎性病变，但值得一提的是，它将引流性瘘管/窦道的减少纳入了应答评估中。此外，超声成像、激光探测和测距成像、热成像和人工智能的应用也可能有助于提高HS试验中病变评级的质量和准确性。

当比较治疗组和对照组时，通常首选控制混杂因素的统计学检验。与标准意向治疗分析相比，这种方法对治疗组和安慰剂组应答的估计更为保守。

HS试验不仅评估主要终点，还评估与患者相关的其他结局（如疼痛减轻和生活质量改善），此时通常使用逐步的固定序列假设检验方法。主要和次要终点按照预先确定的顺序进行排序，并逐步分析每个终点的统计学显著性。只有在排名靠前的终点达到统计显著性后，才会分析后续的终点。这种方法降低了I类错误的可能性，允许在预定的时间间隔内对数据进行多重比较，并优先考虑对评估疗效而言最重要的终点。

近期的研究利用既往的安慰剂数据采取了贝叶斯增强对照设计。该方法将既往药物试验的疗效数据形成“先验信息”与对照组结合，通过后续的贝叶斯逻辑回归模型对后验分布进行分析开发，其优势包括增加进入治疗组的招募人数，并且能在样本量相对较小的情况下更加有效地检测疗效差异。