TAP Voice丨卵巢癌丨2025年2月

关键信息

■ ARIEL4研究主要终点已达成，显示Rucaparib对比化疗改善了BRCA突变复发性卵巢癌患者研究者评估的无进展生存期（PFS）。本文报告试验的最终总生存分析及其它进展后结果。

■ ARIEL4研究是一项国际、开放标签、随机对照Ⅲ临床试验，纳入既往接受≥2线化疗、BRCA1或BRCA2基因突变的卵巢癌成人患者，按2:1随机分配至Rucaparib组：Rucaparib（600mg，BID，Q4W）；或化疗组接受治疗。主要终点为研究者评估的PFS。总生存期（OS）是预设的次要终点，在意向治疗人群中进行分析。

■ 349例患者接受随机治疗（Rucaparib组：n=233；化疗组：n=116）。80例（69%）化疗组患者转为Rucaparib治疗。截至2022年4月10日，167例（72%）Rucaparib组患者与77例（66%）化疗组患者死亡。Rucaparib组和化疗组的中位OS分别为19.4个月与25.4个月（HR=1.3，p=0.047）。未观察到新的安全性信号。最常见3-4级不良事件包括贫血或血红蛋白降低（Rucaparib组59例；化疗组7例）、中性粒细胞减少或中性粒细胞计数降低（Rucaparib组26例；化疗组16例）。66例（28%）Rucaparib组患者与14例（12%）化疗组患者发生严重不良事件。10例Rucaparib组患者与1例化疗组患者报告治疗相关死亡病例。

■ 该研究提示需进一步明确PARP抑制剂进展患者的最佳治疗方案，以及晚期卵巢癌化疗与PARP抑制剂的最优排序策略。

关键信息

■ 免疫检查点抑制剂单一疗法治疗卵巢癌疗效有限。TILT-123（Ad5/3-E2F-D24-hTNFα-IRES-hIL-2）是一种编码肿瘤坏死因子α和白细胞介素-2的血清型嵌合溶瘤腺病毒，最初旨在增强T细胞疗法（如免疫检查点抑制剂和过继性细胞治疗）的疗效。本文报告PROTA试验Ⅰa期的结果。

■ 该研究是一项单臂、多中心、剂量递增的Ⅰa期试验，评估TILT-123联合帕博利珠单抗在铂耐药或难治性卵巢癌患者中的应用（NCT05271318）。主要终点是安全性。次要终点包括疗效、耐受性、病毒持续性和抗病毒免疫应答。

■ 15例患者接受TILT-123联合帕博利珠单抗治疗，耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性反应。最常见的不良事件包括发热（40%）、疲劳（40%）和恶心（40%）。64% 的可评估患者（9/14）达到疾病控制。中位PFS和中位OS的分别为98天和190天。临床应答与基线和治疗后较高的血清抗腺病毒中和抗体滴度有关。

■ TILT-123+帕博利珠单抗+聚乙二醇化脂质体多柔比星治疗铂耐药或难治性卵巢癌的Ⅰb期研究正在进行中。

关键信息

■ SL-172154是一种六聚体融合蛋白，通过惰性IgG4衍生的Fc结构域将SIRPα细胞外结构域与CD40L的细胞外结构域相连。在临床前研究中，小鼠等效剂量SIRPα-Fc-CD40L融合蛋白较CD47和CD40靶向抗体展现出更优的抗肿瘤免疫活性。本研究为SL-172154在铂耐药卵巢癌患者中的首次人体I期试验。

■ SL-172154分别以0.1、0.3、1.0、3.0和10.0mg/kg静脉给药。研究目标包括评估安全性、剂量限制性毒性、Ⅱ期推荐剂量、药代动力学（PK）和药效学（PD）参数以及抗肿瘤活性。

■ 27例患者接受SL-172154治疗，70% 为卵巢癌、15% 为输卵管癌、15% 为原发性腹膜癌，中位既往接受4线系统治疗。所有患者报告治疗相关不良事件（TEAEs），其中24例为药物相关TEAEs，最常见为输液相关反应。12例发生3-4级TEAEs，其中半数为药物相关TEAEs。无TEAEs导致停药，未观察到治疗相关死亡事件。

■ SL-172154的Cmax和曲线下面积随剂量递增，3.0和10.0 mg/kg时的暴露量大于比例暴露量。3.0 mg/kg剂量下，CD4+T细胞和B细胞上的CD47和CD40 靶点结合率接近100%。多种细胞因子（如IL-12、IP-10）的剂量依赖性应答在≥3.0 mg/kg时趋于稳定。配对肿瘤活检显示巨噬细胞从M2表型向M1表型转变，CD8 T细胞浸润增加。PK/PD模型显示，B细胞的边缘化接近最大值，IL-12的产生呈剂量依赖，>3.0 mg/kg时趋近平台。6例（22%）最佳应答患者为病情稳定（SD）。

■ SL-172154单药耐受性良好，可诱导剂量依赖性和周期性的免疫细胞活化，增加多种血清细胞因子，并促进CD40阳性B细胞和单核细胞迁移。安全性、PK及PD活性支持3.0 mg/kg作为安全且具有药理学活性的剂量。