Cinrebafusp Alfa（一种HER2/4-1BB双特异性分子）在HER2阳性晚期实体瘤患者中的首次人体研究

4-1BB（CD137）是表达于活化T细胞、NK细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上的共刺激免疫受体，是癌症免疫治疗的潜在靶点。然而，既往4-1BB激动剂（如urelumab和utomilumab）因肝毒性或疗效不足未能进入后期临床试验。Cinrebafusp Alfa是一种靶向HER2和4-1BB的双特异性分子，旨在通过局部激活肿瘤微环境中的免疫细胞，减少全身毒性。本研究首次在人体中评估Cinrebafusp Alfa在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效。

这项多中心、开放标签、Ⅰ期、剂量递增试验纳入了78例既往接受过治疗的HER2阳性晚期实体瘤患者（中位治疗线数4线），剂量范围为0.0005至18 mg/kg，给药方案包括每3周（Q3W）、每2周（Q2W）和每周（QW）。主要终点为安全性、耐受性及最大耐受剂量（MTD），次要终点包括药代动力学（PK）、药效学及抗肿瘤活性。

安全性方面，78例患者中，56.4%（44例）发生治疗相关不良事件（TRAE），以1-2级为主，11例（14.1%）发生3级TRAE，1例（1.3%）发生4级TRAE。最常见为输注相关反应（21.8%，17例，其中3级3例、4级1例）、疲劳（14.1%，11例）和恶心（11.5%，9例）。仅1例患者（12 mg/kg Q2W组）因3级胸腔积液停药，未达到MTD。无治疗相关死亡事件。

药代动力学方面，低剂量组（≤0.05 mg/kg）药物浓度低于检测限，剂量≥2.5 mg/kg时血清浓度可维持整个给药间隔。半衰期随剂量增加从3天延长至4-5天（8–18 mg/kg组）。抗药抗体（ADA）检出率在低剂量组（<8 mg/kg）为72.7%，高剂量组（≥8 mg/kg）降至23.5%。

药效学方面，s4-1BB水平呈剂量依赖性升高，0.15 mg/kg组起显著增加（平均1.5倍），8–18 mg/kg组达6.0–9.3倍，个别患者最高达20倍。18 mg/kg组肿瘤内CD8+ T细胞增加2.6倍（基线vs.治疗后），Ki67+增殖性T细胞增加1.6倍（活性剂量组vs.非活性组，P=0.002）。NK细胞（CD56+）和颗粒酶B阳性细胞亦呈上升趋势。活性剂量组（2.5–18 mg/kg，n=40）的客观缓解率（ORR）12.5%（5例，含1例CR、4例PR），疾病控制率52.5%（21例，含16例SD）。8 mg/kg Q2W组（n=7）的ORR 为28.6%，18 mg/kg Q2W组（n=8）的ORR为 25.0%。中位缓解持续时间为284天，最长持续14个治疗周期（392天）。缓解患者涵盖胃食管癌、结直肠癌、不明原发癌等，包括PD-L1低表达及CD8+ T细胞基线水平较低者。

Cinrebafusp Alfa在经多线治疗的HER2阳性晚期实体瘤患者中展现出可控的安全性（无显著肝毒性）和剂量依赖性抗肿瘤活性，其通过局部激活4-1BB信号诱导免疫微环境重塑（CD8+ T细胞增殖、s4-1BB释放）。8 mg/kg及更高剂量组（Q2W）疗效显著，为HER2靶向治疗耐药患者提供了新选择。基于此，后续Ⅱ期研究已启动（NCT05190445），探索其联合化疗及抗血管生成治疗的潜力。