2024年度盘点 | 启新篇，赴新程——局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗研究进展

Q: 该研究的关键数据和临床意义是什么？

数据显示，10%-20%的CRC患者初诊时已处于进展期。局部进展期MSI CRC新辅助免疫治 疗 01 pCR率达80%，新辅助双免治疗在MSI-H/dMMR结肠癌患者中展现疗效 III期 Neoshot研究 探索了IBI310（CTLA-4抑制剂）联合信迪利单抗 vs. 信迪利单抗单药新辅助治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌的疗效，研究结果显示联合治疗组的病理学完全缓解（pCR）率高于单药治疗组（80.0% vs. 47.7%，p=0.0007）。02 新辅助免疫治疗的3年DFS率达100%，ctDNA清除率与病理缓解程度密切相关 NICHE-2研究 旨在探索伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗在局部晚期dMMR CRC患者中的疗效及安全性，111例患者纳入疗效分析集，98%的患者显示出病理缓解，其中95%达到主要病理缓解（MPR），68%为pCR。中位随访时间为36.6个月，3年无病生存（DFS）为100%，远高于历史对照组的82%。

Q: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？

本文围绕「2024年度盘点 | 启新篇，赴新程——局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗研究进展」主题，涉及结直肠癌、新辅助治疗、免疫治疗等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，免疫检查点分子；DFS即无病生存期（Disease-Free Survival），治疗后无疾病证据的持续时间；CR即完全缓解（Complete Response），所有靶病灶消失；ASCO即美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）年会；ESMO即欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology）年会；CSCO即中国临床肿瘤学会指南。

Q: 该研究采用了什么研究设计和方法？

本研究采用临床试验设计。研究共纳入纳入87例。主要终点指标包括主要终点、总生存期（OS）、安全性指标。

2024年度盘点 | 启新篇，赴新程——局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗研究进展

来源：ONCO前沿

关键词：

结直肠癌

新辅助治疗

免疫治疗

2024 年度盘点

结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，进展迅速、总生存率低，且近年来发病率呈现上升趋势。数据显示，10%-20%的CRC患者初诊时已处于进展期。随着精准诊疗的不断发展，免疫治疗在CRC中的探索与应用逐渐由后线向前线甚至新辅助、辅助治疗推进。【ONCO前沿】特此梳理2024年局部进展期CRC新辅助免疫治疗的研究进展。

局部进展期MSI CRC新辅助免疫治疗

01

pCR率达80%，新辅助双免治疗在MSI-H/dMMR结肠癌患者中展现疗效

III期Neoshot研究探索了IBI310（CTLA-4抑制剂）联合信迪利单抗 vs. 信迪利单抗单药新辅助治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌的疗效，研究结果显示联合治疗组的病理学完全缓解（pCR）率高于单药治疗组（80.0% vs. 47.7%，p=0.0007）。安全性方面，IBI310联合信迪利单抗组未增加额外的安全性风险，且未对后续手术造成显著影响。

02

新辅助免疫治疗的3年DFS率达100%，ctDNA清除率与病理缓解程度密切相关

NICHE-2研究旨在探索伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗在局部晚期dMMR CRC患者中的疗效及安全性，111例患者纳入疗效分析集，98%的患者显示出病理缓解，其中95%达到主要病理缓解（MPR），68%为pCR。中位随访时间为36.6个月，3年无病生存（DFS）为100%，远高于历史对照组的82%。此外，研究还观察到了循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化，达到pCR的患者术前ctDNA清除率高达94%，提示ctDNA清除率与病理缓解程度密切相关。NICHE-2研究显示出较好的安全性，仅4%的患者出现了3级或4级免疫相关不良事件（irAEs）。

03

纳武利尤单抗联合Relatlimab新辅助治疗dMMR结肠癌MPR达92%

NICHE-3研究探索了纳武利尤单抗联合Relatlimab用于dMMR结肠癌新辅助治疗的疗效，主要终点为病理缓解率。研究结果显示，59例患者中有57例（97%）达到了主要终点，92%的患者实现了MPR，68%的患者实现了pCR。纳武利尤单抗联合Relatlimab的总体安全性可控可管理，严重AEs的发生率相对较低。

04

帕博利珠单抗新辅助治疗dMMR CRC显示出初步疗效，pCR率为53.8%

II期IMHOTEP研究旨在评估帕博利珠单抗围手术期治疗MSI/dMMR局部可切除肿瘤患者的疗效和安全性，患者接受帕博利珠单抗新辅助（1-2个周期）和辅助治疗（每6周一次），总疗程为1年。共纳入87例CRC患者，41例（53.8%）达到pCR。此外，pCR率随接受帕博利珠单抗治疗周期数的增加而提高，从1个周期的47.1%提升到2个周期的68.0%。

05

特瑞普利单抗联合COX-2抑制剂新辅助治疗dMMR局部进展期CRC，pCR率达88%

PICC研究旨在探究特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）新辅助治疗MSI-H/dMMR局部进展期CRC的疗效和安全性，结果显示，联合治疗组与特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率分别为88%和65%，总体pCR率为76.5%，联合治疗组安全性良好。

局部进展期MSS CRC新辅助免疫治疗

01

TNT联合免疫治疗模式有望改善MSS/pMMR局部进展期直肠癌患者治疗困境

全程新辅助治疗模式（TNT）作为一种新兴的治疗策略，受到临床越来越多的关注和重视。ESTIMATE研究旨在评估TNT联合免疫治疗在微卫星稳定/错配修复蛋白正常（MSS/pMMR）局部进展期直肠癌患者中的疗效和安全性，先行诱导化疗联合免疫治疗（恩沃利单抗）2周期，再行长程同步放化疗联合免疫治疗，再进行巩固化疗联合免疫治疗2周期，3周后进行全直肠系膜切除术（TME）。研究结果显示，在完成33例TNT的患者中有14例达到了临床完全缓解（cCR），共有26例接受了TME手术，pCR率为38.5%，MPR率为73.1%，CR率高达51.5%。此外，ESTIMATE研究的总体安全性可控可管理，未观察到IV-V级AEs。

02

卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌优势显著

III期UNION研究旨在对比短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗（CAM）和化疗 vs. 长程放化疗（LCRT）序贯化疗作为局部晚期CRC新辅助治疗的疗效和安全性。2021年7月至2023年3月期间，共有231例患者被随机入组分配到CAM+CAPOX组（n=113，pMMR患者105例）或CAPOX组（n=118，pMMR患者112例），CAM+CAPOX组pCR率高达39.8%，而CAPOX组为15.3%，新辅助SCRT序贯CAM+CAPOX展现出显著优势。安全性方面，两组所有AEs、与治疗相关的AEs以及并发症发生率均无显著差异。

03

武利尤单抗联合瑞戈非尼和SCRT新辅助治疗II-III期MSS/pMMR直肠癌，CR率高达45.8%

REGINA研究针对MSS型的局部进展期直肠癌患者，探索该人群如何从免疫治疗中获益。研究设计方案包括诱导治疗阶段和巩固治疗阶段，诱导治疗阶段予2个周期纳武利尤单抗联合瑞戈非尼，巩固治疗阶段予3个周期纳武利尤单抗联合瑞戈非尼，在SCRT治疗结束后7-8周进行手术。共纳入36例II-III期直肠腺癌患者，83%为MSS/pMMR型，其中24例接受了根治性切除术，6例（25%）达到pCR，14例（58%）实现MPR。另有5例患者因达到cCR而选择观察等待，即高达45.8%（11例）MSS/pMMR CRC患者实现CR。

小结

CRC发病率和死亡率逐年上升，已成为全球范围内重要的公共卫生问题。根据2013年-2022年全国肿瘤登记中心及世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的2022年CRC发病及死亡数据，我国CRC整体发病例数由2013年的34.79万例增长到2022年的51.71万例，在全国恶性肿瘤发病顺位由第四位上升为第二位；CRC死亡病例由2013年的16.49万例增长到2022年的24万例，死亡顺位由第五位上升至第四位。随着我国社会经济的快速发展和社会老龄化，CRC疾病负担越来越沉重。

越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境（TIME）在CRC的发生、发展以及侵袭转移中扮演着重要角色。通过免疫组化（ICH）将DNA错配修复（MMR）分为dMMR和pMMR，dMMR型CRC存在于约15%的CRC患者中，其突出特点为高肿瘤突变负荷（TMB），这也意味着dMMR型CRC患者对于常规化疗的敏感性低，预后较差，但对于免疫治疗的应答性高。

KEYNOTE-177、CheckMate-142研究奠定了ICIs在MSI-H型CRC中的一线治疗地位，而随着相关研究的不断进展，ICIs在MSI-H型CRC患者新辅助治疗中的价值凸显。在NICHE-2研究中，新辅助双免治疗的pCR率超68%，而PICC研究中，新辅助免疫单药的pCR率为65%，新辅助免疫联合COX-2抑制剂的pCR率达88%，结果令人振奋。

在CRC患者中，MSS/pMMR型是CRC更为常见的类型。既往针对MSS/pMMR型局部晚期直肠癌患者的标准治疗为新辅助放化疗后行TME，随着免疫治疗的出现，其在这部分人群中新辅助治疗的探索也取得了初步成效；但由于免疫原性低，这部分患者对免疫治疗的应答效果差，免疫单药疗效欠佳，因此免疫联合治疗成为重要的探索方向之一。既往局部晚期直肠癌新辅助治疗多采用长程放化疗，Polish II、RAPIDO、STELLAR三项大型III期研究的成功验证了短程放疗序贯化疗模式的有效性，而III期UNION研究则表明，新辅助短程放疗序贯免疫+化疗相较长程放化疗序贯化疗展现出了显著优势。

CRC患者的免疫表型不同，因此针对CRC患者的免疫治疗，无论是一线、后线或是围术期的探索都应更加精准化，区分好免疫分型类型后再行个体化免疫治疗是重要的第一步，未来还需进一步解决的问题是免疫药物耐药性及其耐药机制、免疫治疗预测标志物等。

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责任编辑｜倚栏听风

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2025-02-04

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本文核心问答

Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？

Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？

Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？

Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？

本文涉及的主要医学术语

本文研究方法与设计类型

本文临床背景与意义