2024年度盘点 | 求新知，拓新域——非小细胞肺癌脑转移药物治疗研究进展

EGFR是NSCLC的常见突变靶点，Meta分析显示，亚洲和西方肺腺癌患者EGFR基因突变频率分别为47.9%和19.2%，肺鳞癌患者突变频率分别为4.6%和3.3%。

佐利替尼为一款具有高血脑屏障穿透能力的EGFR-TKI，III期EVEREST研究入组EGFR敏感突变、未经治疗、未接受放疗、有或无神经症状、伴中枢神经系统（CNS）转移的晚期NSCLC患者，按1:1比例随机接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼，对照组）治疗。研究结果显示，与对照组相比，佐利替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（9.6个月 vs. 6.9个月，HR=0.719），中位颅内PFS显著延长（15.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.467），OS数据尚不成熟。此外，佐利替尼的安全性特征与其以往报告的数据一致。与第一代EGFR-TKI相比，佐利替尼显著改善了整体和颅内PFS，且不良反应（AEs）可控可管理。

LAURA研究为全球首个评估奥希替尼作为EGFR突变NSCLC巩固治疗的III期前瞻性随机对照试验，入组接受以铂为基础的放化疗后疾病未出现进展的III期不可切除EGFR突变NSCLC患者。在2024 ESMO年会上，LAURA研究CNS疗效分析显示，与安慰剂组相比，奥希替尼巩固治疗能够显著改善CNS-PFS（未达到 vs. 14.9个月，HR=0.17）。同时，至远处转移或死亡时间（TTDM）分析中也观察到相似的获益，奥希替尼组与安慰剂组的中位TTDM分别为未达到 vs. 13.0个月，与整体结果获益一致，验证了对奥希替尼在CNS疗效方面的期望。

ALK融合基因是一种基因易位，占所有NSCLC病例的3%-5%，于2007年在日本被首次报道。诊断时30%的患者出现脑转移，病程中累积脑转移发生率约为75%。因此，控制脑转移非常重要。

CROWN研究共入组296例ALK阳性晚期NSCLC患者，按1:1比例随机分配接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。2024 ASCO年会上，CROWN研究超5年随访数据重磅公布，中位随访60.2个月时，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，5年PFS率高达60%。在基线脑转移患者中，洛拉替尼的中位颅内进展时间仍未达到，同时，这部分患者的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；在基线无脑转移患者中，洛拉替尼的5年无颅内进展率高达96%。对于基线无脑转移人群，洛拉替尼展现出了优异的颅内转移预防效果。此外，安全性分析显示洛拉替尼未出现新的安全性信号。

ROS1融合基因是一种罕见的基因易位，约占所有NSCLC的1%。据报道，大约20%的ROS1融合患者在诊断时发生脑转移，30%-50%的患者在病程中发生脑转移。

II期TRUST-I研究旨在评估Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。入组173例患者（既往未接收过靶向治疗的初治患者106例；既往接受克唑替尼治疗后耐药进展的患者67例）接受治疗，106例未接受TKI治疗的患者ORR高达90.6%，66例接受克唑替尼治疗的患者ORR为51.5%。8例基线时脑转移可测量未接受TKI治疗的患者中ORR为87.5%，疾病控制率（DCR）为100.0%，15例基线时脑转移可测量的接受克唑替尼治疗的患者中颅内ORR为73.3%，颅内DCR为93.3%。

BRAF突变是一种罕见的基因突变，占NSCLC病例的1%-3%，以BRAF V600突变最为常见。

意大利一项真实世界研究探索了BRAF突变NSCLC患者接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼即D+T方案）或免疫治疗的最佳治疗顺序和在有脑转移患者中的疗效，结果显示D+T一线治疗的中位PFS达19.8个月，优于以免疫为基础的治疗方案，2年OS率达64.9%；存在脑转移患者的中位PFS达9.2个月；且D+T疗效在女性及有吸烟史患者中更优。

MET基因异常表现形式主要有MET基因14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）、MET基因扩增、MET融合和MET蛋白过表达，其中，MET ex14跳突是NSCLC的独立致癌驱动因素，总体发生率为3%-4%。

II期VISION研究聚焦于携带MET ex14跳突的NSCLC患者，106例符合条件的亚洲患者接受特泊替尼治疗，所有治疗线的ORR为56.6%，中位缓解持续时间（DoR）为18.5个月，中位PFS为13.8个月。在基线存在脑转移患者中的ORR为66.7%。无论基线特征如何，均观察到一致的疗效，健康相关生活质量（HRQoL）在治疗期间保持稳定。

RET原癌基因已经被证实与多种恶性肿瘤的发生发展具有相关性，是一种癌症驱动基因。数据显示，RET融合存在于1%-2%的NSCLC病例中。

I/II期LIBRETTO-001研究旨在探索塞普替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的有效性及安全性，在69例初治患者中，ORR为83%，中位DoR为20.3个月，中位PFS为22.0个月。在247例既往接受过铂类化疗的患者中，ORR为62%，中位DoR为31.6个月，中位PFS为26.2个月。两组患者均有26例患者在基线时有可测量的CNS转移，CNS-ORR为85%，CNS-中位DoR为9.4个月，CNS-中位PFS为11.0个月。安全性方面，塞普替尼的总体安全性与既往报告一致。

在欧洲和美国，大约有30%的肺腺癌患者携带KRAS突变，其中，KRAS G12C突变是最常见的亚型，占所有KRAS突变的41%，携带KRAS突变的NSCLC患者发生脑转移的风险非常高。

III期KRYSTAL-12研究纳入453例既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC患者，其中114例基线时存在脑转移。入组患者按2:1比例随机分配接受Adagrasib或多西他赛治疗。中位随访7.2个月时，无论基线时是否存在脑转移，Adagrasib组的ORR、DOR和PFS与多西他赛组相比更高。在基线有脑转移的患者中，Adagrasib组和多西他赛组的中位PFS分别为4.4个月 vs. 2.9个月；在基线无脑转移的患者中，两组中位PFS分别为5.9个月 vs. 3.9个月。安全性方面，基线脑转移的患者中，Adagrasib组和多西他赛组分别有93.5%和85.7%的患者报告了治疗相关AEs（TRAEs）。研究结果表明，Adagrasib在治疗后神经系统稳定的基线脑转移患者中，显示出比多西他赛更好的颅内疗效。

Fulzerasib（GFH 925）是一种KRAS G12C抑制剂，II期KROCUS研究旨在探索Fulzerasib联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效。入组27例患者，其中11例（40.7%）基线时存在脑转移。在20例至少接受一次治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为81.8%，DCR为100%，7例脑转移患者中有5例（71.4%）达到部分缓解（PR）。7例患者（17.5%）发生了≥3级的TRAEs。

HER2在多种癌细胞表面表达，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌细胞等，并参与细胞生长。在大约2%-4%的NSCLC中发现了HER2突变。HER2突变肺癌的脑转移率高于其他驱动突变肺癌。ADC已被开发为针对HER2的分子靶向药物。

Dato-DXd是采用DXd-ADC技术平台研发的一款靶向TROP2的新型ADC药物。2024 ASCO大会公布了TROPION-Lung05研究关于探索性颅内（IC）疗效的分析结果，研究共纳入53例基线时存在稳定脑转移灶的患者，中位随访14.8个月时，中位IC-PFS为6.9个月。在18例存在可测量颅内靶病灶的患者中，Dato-DXd的IC-ORR为22%，IC-DCR为72%，IC-CBR[即IC-ORR+疾病稳定（SD）患者]为44%，10例患者颅内靶病灶曾有缩小，治疗起始到IC应答的中位时间为1.5个月，IC-DoR为5.5个月。研究结果显示，Dato-DXd显示出令人鼓舞的IC活性，颅内疗效与此前在TROPION-Lung05研究中观察到的全身抗肿瘤活性一致。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是治疗驱动突变阴性肺癌的关键药物，肿瘤中PD-L1表达是免疫治疗的疗效预测因子。并且，有研究显示，脑转移瘤与原发肿瘤中PD-L1表达水平一致性高达80%。

CTONG2003研究是首个评估卡瑞利珠单抗联合化疗±颅内放疗（立体定向放疗或全脑放疗）一线治疗驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的随机对照临床试验，卡瑞利珠单抗组经研究者评估的中位PFS为12.7个月，安慰剂组为8.4个月，卡瑞利珠单抗组的OS也显示出获益趋势（HR=0.51）。卡瑞利珠单抗组经研究者确认的ORR为56.3%，安慰剂组为42.9%，中位DoR分别为16.2个月和5.7个月。卡瑞利珠单抗组的安全性可控可管理。

III期GEMSTONE-302研究旨在探究对于初治的IV期NSCLC患者，舒格利单抗联合铂类化疗相较于安慰剂联合化疗的治疗效果。研究结果显示，在意向治疗人群中，舒格利单抗联合化疗组的中位PFS为9.0个月，安慰剂联合化疗组的中位PFS为4.9个月（HR=0.49）。无论肿瘤组织学或PD-L1表达水平如何，与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗都延长了PFS。同时，在意向治疗人群中，舒格利单抗联合化疗组的中位OS为25.2个月，安慰剂联合化疗组为16.9个月（HR=0.68）。此外，舒格利单抗联合化疗治疗脑转移患者的中位OS是化疗的近3倍[26.0个月 vs. 9.0个月，HR=0.44]。值得注意的是，舒格利单抗联合化疗在脑转移患者的4年OS率高达36.4%。在基线脑转移人群中，舒格利单抗联合化疗的新发脑转移灶患者比例是化疗的1/3（10% vs. 35.3%）。

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