期刊精要 | Lancet子刊综述：抗肥胖药物的最新进展及未来发展方向

关键信息|KEY INFORMATION

• 生化优化的GLP-1R激动剂（GLP-1RAs）用于治疗T2D：GLP-1RAs已从半衰期仅为2-3分钟的天然肽发展成为适合每日两次给药的艾塞那肽（exenatide），每日一次给药的利拉鲁肽（liraglutide）和利司那肽（lixisenatide），甚至每周一次给药的艾塞那肽微球、阿必鲁肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）；此外，口服GLP-1RAs的开发也取得了进展，其中最值得注意的是诺和诺德公司的司美格鲁肽口服片，该药于2019年在美国食品药品监督管理局（FDA）和2020年在欧洲药品管理局（EMA）获得批准用于治疗T2D

• 生化优化的GLP-1RAs用于控制肥胖：基于降低体重的效果，15种GLP-1RAs也是管理肥胖症的有吸引力的候选药物；然而，由于治疗肥胖症通常需要的剂量相对较大（约为治疗T2D剂量的2倍），因此与剂量相关的胃肠道不良反应的发生可能会限制使用达到优化减重效果所需的潜在剂量

• 靶向GLP-1R和GIPR的单分子激动剂：在开发AOMs过程中，一个成功的策略是生成能同时作用于多种关键代谢激素的单分子；这一概念于2009年首次提出，是指能同时作用于GLP-1R和GCGR的单分子肽，2013年进一步扩展到同时作用于GLP-1R和GIPR的单分子肽；此后，多种此类单分子共激动剂已进入临床开发阶段

• 新兴AOMs展望：尽管GCGR拮抗剂作为管理T2D的药理学策略如今大多已不再受青睐，但当其与GLP-1RAs以单分子形式联合用于治疗T2D、肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）时，利用GCGR的激动作用来减轻体重和减少食物摄入越来越受到重视；胰高血糖素和GLP-1R的共激动作用也可通过肠源性肽激素胃泌酸调节素（OXM）实现

• 与使用GLP-1RAs和多肽激动剂相关的治疗失败：虽然使用最优类别的GLP-1RAs或多激动剂在大多数个体中平均减重远超过10%~15%，但仍有一定数量的受试者减重幅度不足5%；虽然需要阐明为何有一定数量的个体对GLP-1RAs的治疗反应较差，但这些数据也有力地证明了多药理学方法能够克服在某些患者群体中仅使用GLP-1RAs所观察到的有限减重效果

• 基于肠促胰素治疗方法的意义不仅限于管理T2D和肥胖症：近期一项针对经活检确诊为MASH并伴有中度或重度纤维化患者的2期研究显示，在接受替尔泊肽治疗的患者中，有多达62%的患者MASH得到缓解且纤维化未加重，而接受安慰剂的患者中这一比例仅为10%；现有的心血管和肾脏结局试验支持了GLP-1RAs在肥胖和T2D患者以及有心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）风险的人群中的安全性和耐受性

• 阿尔茨海默病、帕金森病和药物滥用：在神经退行性疾病的临床前模型中，两种肠促胰素还展现出了抗凋亡、抗炎、神经营养和神经保护的特性，这表明GLP-1RAs以及GIPR和GLP-1R双激动剂在治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病方面具有潜在的应用前景；GLP-1RAs治疗能够减少或停止可能成瘾的享乐活动，这一现象广泛存在但机制尚不明确

• 对体重的影响：目前的数据并不支持AOMs会导致肌肉减少症或身体损伤；此外，研究发现在停止减重干预后体重反弹并不会对身体成分产生负面影响，也不会导致脂肪相对于去脂体重的不成比例增加