2024年度盘点 | 破新局，向未来——晚期结直肠癌一线及后线治疗研究进展
2024年度盘点 | 破新局，向未来——晚期结直肠癌一线及后线治疗研究进展的核心信息是什么？
2024盘点 结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，进展迅速、总生存率低，且近年来发病率呈现上升趋势。相当一部分CRC患者初诊时即为晚期，预后较差，五年生存率不超过30%。2024年，晚期CRC（mCRC）领域研究成果丰硕，多个一线及后线治疗的研究数据相继公布。 【ONCO前沿】 特此梳理2024年mCRC一线及后线治疗研究进展。 mCRC的一线治疗...
2024盘点 结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，进展迅速、总生存率低，且近年来发病率呈现上升趋势。相当一部分CRC患者初诊时即为晚期，预后较差，五年生存率不超过30%。2024年，晚期CRC（mCRC）领域研究成果丰硕，多个一线及后线治疗的研究数据相继公布。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：结直肠癌、临床研究。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
相当一部分CRC患者初诊时即为晚期，预后较差，五年生存率不超过30%。中位随访69.4个月后，无前期PTR组和前期PTR组的中位总生存期（OS）分别为18.3个月 vs. 20.1个月（p=0.32），无前期PTR组和前期PTR组3-4级不良事件（AEs）发生数量分别为71例 vs. 61例（p=0.33），分别报告了3例 vs. 4例可能与治疗相关的死亡事件。研究结果显示，Amivantamab+FOLFOX组的最佳时点缓解率为63%，Amivantamab+FOLFIRI组为48%。Amivantamab+FOLFOX组经确认的中位缓解持续时间（DoR）尚无法评估（NE），Amivantamab+FOLFIRI组为6.5个月。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2025-01-31。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「2024年度盘点 | 破新局，向未来——晚期结直肠癌一线及后线治疗研究进展」主题，涉及结直肠癌、临床研究等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；DOR即缓解持续时间（Duration of Response）；CSCO即中国临床肿瘤学会指南；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；NMPA即中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration）；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；DCR即疾病控制率（Disease Control Rate），CR+PR+SD的比例；CR即完全缓解（Complete Response），所有靶病灶消失。。研究结果表明，对于既往接受过标准化疗的HER2阳性、RAS野生型或突变型mCRC患者， 5.4mg/kg的DS-8201是更优的单药治疗剂量 。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验设计。研究共纳入纳入251例。主要终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性指标。
2024盘点
结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，进展迅速、总生存率低，且近年来发病率呈现上升趋势。相当一部分CRC患者初诊时即为晚期，预后较差，五年生存率不超过30%。2024年，晚期CRC（mCRC）领域研究成果丰硕，多个一线及后线治疗的研究数据相继公布。【ONCO前沿】特此梳理2024年mCRC一线及后线治疗研究进展。
mCRC的一线治疗
系统治疗基础上添加前期PTR未能为无严重原发肿瘤症状的同时性mCRC患者带来生存获益
针对转移瘤不可切除、原发瘤无症状或无严重症状的mCRC患者，原发灶是否应该切除一直是业内热点。III期CAIRO4研究在荷兰和丹麦的45家医院开展，旨在探索在系统治疗基础上添加前期原发肿瘤切除（PTR），是否能为无严重原发肿瘤症状的同时性mCRC患者带来生存获益。入组患者按1:1比例被随机分配，分别接受前期PTR+系统治疗和系统治疗，系统治疗方案为氟尿嘧啶为基础的化疗联合贝伐珠单抗。中位随访69.4个月后，无前期PTR组和前期PTR组的中位总生存期（OS）分别为18.3个月 vs. 20.1个月（p=0.32），无前期PTR组和前期PTR组3-4级不良事件（AEs）发生数量分别为71例 vs. 61例（p=0.33），分别报告了3例 vs. 4例可能与治疗相关的死亡事件。研究结果提示，对于没有原发肿瘤相关严重症状的mCRC患者，在姑息性全身治疗的基础上预先切除相关症状不严重的原发肿瘤不会带来额外生存获益。
Amivantamab联合化疗用于未接受过抗EGFR单抗治疗、RAS/RAF野生型mCRC患者疗效持久
Amivantamab为一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，既往研究显示其单药治疗在复发/难治性mCRC患者中具有良好的有效性。OrigAMI-1研究旨在探索Amivantamab联合FOLFOX或FOLFIRI用于既往未接受过抗EGFR单抗治疗、RAS/RAF野生型mCRC患者的疗效及安全性。研究结果显示，Amivantamab+FOLFOX组的最佳时点缓解率为63%，Amivantamab+FOLFIRI组为48%。Amivantamab+FOLFOX组经确认的中位缓解持续时间（DoR）尚无法评估（NE），Amivantamab+FOLFIRI组为6.5个月。Amivantamab联合化疗方案在未接受过抗EGFR单抗治疗、RAS/RAF野生型mCRC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可控可管理。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者获益显著
KEYNOTE 177研究奠定了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）mCRC免疫疗法的一线治疗地位，基于CheckMate 142研究结果，CSCO指南推荐纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）方案用于这部分患者的姑息性一线、二线及三线治疗。III期CheckMate 8HW研究旨在比较NIVO+IPI与NIVO或化疗的疗效及安全性，研究结果显示，中位随访31.5个月，双免组和化疗组患者中位无进展生存期（PFS）分别为未达到和5.9个月，24个月PFS率分别为72%和14%。安全性方面，双免组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）明显低于化疗组（23% vs. 48%），研究结果支持NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准一线治疗方案。基于CheckMate 8HW研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于2024年10月批准了NIVO+IPI联合方案的上市申请。
加用奥沙利铂并未显著改善老年mCRC患者的PFS和OS
现阶段，针对老年CRC患者的标准治疗是氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗。III期JCOG1018研究旨在老年不可切除mCRC患者中探索加用奥沙利铂是否优于标准的氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗治疗方案。纳入251例符合条件的患者，试验组与对照组的中位PFS分别为10.0个月 vs. 9.4个月（HR=0.837）；两组中位OS分别为19.7个月 vs. 21.3个月（HR=1.05）。试验组客观缓解率（ORR）显著高于对照组，分别为47.7% vs. 29.5%（P=0.0059）。安全性方面，试验组任何≥3级AEs显著高于对照组（69% vs. 52%）。研究结果显示，加用奥沙利铂并未带来显著的PFS和OS的改善，且毒副作用发生率也更高。
帕博利珠单抗联合CAPOX+贝伐珠单抗治疗MSS/pMMR mCRC患者有效性良好
免疫检查点抑制剂（ICIs）被认为对pMMR/MSS mCRC无效，但数据显示大约15%的pMMR/MSS CRC被肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）浸润，这类人群可能对ICIs敏感。FFCD 1703 POCHI研究旨在评估帕博利珠单抗联合标准方案（CAPOX+贝伐珠单抗）治疗MSS/pMMR mCRC的安全性和有效性。研究结果显示疾病控制率（DCR）达100%，ORR为75%，其中完全缓解（CR）率为25%，中位DoR为12.7个月。未观察到毒性导致的死亡事件。研究结果表明，帕博利珠单抗与标准方案联合使用具有良好的安全性和有效性。
双靶+化疗一线治疗KRAS G12C突变mCRC显示出潜力
尽管KRAS G12C抑制剂单药治疗在KRAS G12C突变肠癌中的疗效有限，但目前联合治疗相关的研究数据显示出治疗前景。Ib期CodeBreaK 101研究为一项伞式研究，包含多个治疗队列，纳入了40例KRAS G12C突变mCRC患者，接受Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI一线治疗。结果显示任何级别TRAEs发生率为100%，≥3级TRAEs发生率为53%，未报告致死性事件。30例患者达到确认部分缓解（PR），ORR为75%，DCR为93%，中位反应时间1.5个月。研究结果提示，Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI联合方案在初治KRAS G12C突变mCRC患者中显示出可耐受的安全性特征和具有前景的有效性。
mCRC的后线治疗
CAPability-01研究为MSS/pMMR mCRC的后线治疗提供了新选择
西达本胺是一种选择性I类和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可有效抑制肿瘤细胞生长并诱导选择性凋亡。II期CAPability-01研究旨在探索免疫（信迪利单抗）+HDAC抑制剂（西达本胺）±抗血管生成（贝伐珠单抗）用于标准治疗失败的微卫星稳定/错配修复蛋白正常（MSS/pMMR）mCRC患者的疗效与安全性。研究结果显示，三药及两药（信迪利单抗+西达本胺）治疗组患者总的PFS率为42.6%，达到了研究终点。两组患者总的中位PFS为3.7个月，三药组的PFS率显著高于两药组（64.0% vs. 21.3%；P=0.003），中位PFS分别为7.3个月 vs. 1.5个月（P=0.006）；OS数据尚不成熟。ORR和DCR方面，三药组均显著优于两药组；在肝转移的患者中，三药组的疗效也比两药组更优。此外，两组治疗期间AEs均可控可管理。CAPability-01研究结果为mCRC的后线治疗提供了一种极具前景的新选择。
Encorafenib+西妥昔单抗显著改善我国BRAF V600E突变mCRC患者的中位PFS
BRAF V600E突变在mCRC中的检出率约为8-12%，且与不良预后相关。II期NAUTICAL CRC研究旨在评估Encorafenib联合西妥昔单抗（E+C组）对比伊立替康联合西妥昔单抗或FOLFIRI联合西妥昔单抗（对照组）在BRAF V600E突变型mCRC中国患者中的疗效。入组患者既往经一线或二线治疗后出现疾病进展。研究结果显示，由盲法独立中心评审（BICR）评估的E+C组和对照组的PFS分别为4.2个月 vs. 2.5个月（HR=0.37），中位OS分别为11.6个月 vs. 8.2个月（HR=0.55）。研究结果显示，相较于标准治疗，Encorafenib+西妥昔单抗方案相较标准治疗显著延长了中位PFS，且整体耐受性良好。
靶向GUCY2C的CAR-T疗法在pMMR mCRC患者中显示出持久疗效
鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）在CRC的所有阶段均异位表达，研究者开发了靶向GUCY2C的嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）（IM96），一项开放标签、3+3剂量递增的I期试验旨在GUCY2C阳性mCRC患者中探索其安全性及有效性。患者先用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理，再接受单次输注CAR-T细胞，剂量分别为3×10^8（DL1），6×10^8（DL2），12×10^8（DL3）或20×10^8（DL4）CAR-T细胞，在DL3剂量水平进行扩展研究。入组20例符合条件的患者（既往接受过≥3线治疗），未达到剂量限制毒性和最大耐受剂量，在19例可评估疗效的患者中，DCR为73.7%，ORR为26.3%。在DL3组中，ORR为40.0%，且不受是否发生肝转移的影响。研究结果显示，IM96在pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，特别是在肝转移患者中显示出很高的治疗潜力。
5.4mg/kg DS-8201为HER2阳性mCRC患者后线治疗更优剂量
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-Dxd）是靶向HER2的新一代抗体偶联药物（ADC）。DESTINY-CRC02为一项多中心、随机、两阶段、双臂、II期临床研究，旨在评估两种剂量的DS-8201（5.4mg/kg和6.4mg/kg）用于既往接受过治疗的HER2阳性mCRC患者（包括RAS野生型或突变型）的有效性。纳入患者既往接受过化疗、抗EGFR、抗VEGF或抗PD-1治疗，第一阶段研究人员以1:1比例将80例患者随机分配接受5.4mg/kg或6.4mg/kg的德曲妥珠单抗，第二阶段另有42例患者被直接分配接受5.4mg/kg的德曲妥珠单抗，无固定治疗周期。研究结果显示，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组的ORR分别为37.8%和27.5%，均为PR。安全性方面，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别有34例（41%）和19例（49%）患者发生了3级及以上药物相关治疗后AEs。研究结果表明，对于既往接受过标准化疗的HER2阳性、RAS野生型或突变型mCRC患者，5.4mg/kg的DS-8201是更优的单药治疗剂量。
小结
2024年，mCRC一线及后线治疗取得了显著进展，随着研究的深入，治疗方法不断演变，靶向和免疫联合策略为患者带来了新的希望。
一线治疗方面，临床对于各种综合治疗方案的探索日益增多，旨在进一步提高疗效。针对不同分子特征的患者，未来将更加注重精确化和个性化治疗。与此同时，在后线治疗方面，新型疗法的引入为标准治疗失败的患者提供了新选择，强调了在复杂疾病背景下，创新治疗模式的重要性。
随着对mCRC生物学特征理解的不断加深，未来的研究方向将继续聚焦于精准分层，以识别最佳获益患者群体。同时，研究将进一步探索新型治疗策略与现有疗法的联合应用，以期实现更好的治疗效果，跨学科协作将为mCRC患者的个体化治疗注入更多动力。相信在未来，通过对新技术与治疗模式的不断整合，mCRC患者的治疗前景将愈加广阔。
参考文献：
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[7] Wang X, et al. 2024 ASCO, Abstract LBA3559.
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[9] Changsong , et al. 2024 ASCO, Abstract QI2518.
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；DOR即缓解持续时间（Duration of Response）；CSCO即中国临床肿瘤学会指南；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；NMPA即中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration）；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；DCR即疾病控制率（Disease Control Rate），CR+PR+SD的比例；CR即完全缓解（Complete Response），所有靶病灶消失。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验设计。研究共纳入纳入251例。
本文临床背景与意义
本文属于结直肠癌、临床研究等医学领域。研究结果表明，对于既往接受过标准化疗的HER2阳性、RAS野生型或突变型mCRC患者， 5.4mg/kg的DS-8201是更优的单药治疗剂量 。。该研究评估的终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性指标。
引用格式：2024年度盘点 | 破新局，向未来——晚期结直肠癌一线及后线治疗研究进展. 发布日期：2025-01-31. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/1777
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