2024年度盘点 | 中晚期肝细胞癌研究年度进展

同样发布于2024 ASCO上的III期APOLLO研究^[1]表明，与索拉非尼治疗相比，安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者的中位无进展生存期（PFS）时间（6.9个月 vs 2.8个月，HR＝0.53，p＜0.0001）和中位总生存期（OS）时间（16.5个月 vs 13.2个月，HR＝0.69，p＝0.0013）均显著延长。

2024 ASCO公布的III期HEPATORCH研究^[2]表明，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 vs 索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者，显著延长了患者的PFS和OS，中位PFS分别为5.8个月 vs 4.0个月（HR=0.69，95%CI 0.525-0.913；P=0.0086）；中位OS分别为20.0个月 vs 14.5个月（HR=0.76，95%CI 0.579-0.987；P=0.0394）。

2024 ASCO发布的一项III期SCT-I10A-C301研究^[3]显示，SCT-I10A（PD-1抑制剂）联合SCT510（贝伐珠单抗类似物） vs索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者显著延长患者的中位PFS（7.1个月 vs 2.9个月，HR=0.50，P＜0.0001）和中位OS（22.1个月 vs 14.2个月，HR=0.60，P=0.0008）。

2024年2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，III期CARES-310研究^[4]的最终生存分析结果显示，与索拉非尼治疗相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗不可切除肝细胞癌患者的mOS时间显著延长至23.8个月 vs 15.2个月（HR=0.64，p＜0.0001），刷新了晚期肝癌一线治疗的最长生存记录。

启示：

总之，A+T模式已经成为HCC现阶段的标准一线方案，PD-1/L1+贝伐珠单抗被HEPATORCH、SCT-I10A-C301等多个III期研究反复验证。CARES-310、APOLLO等研究也提示，靶免模式仍是晚期肝癌的探索方向，并且疗效确切，“双艾”组合更是带来了最佳的中位OS结果。后续多组合方案将成为晚期肝癌的主要研究和探索方向。

2024年ASCO年会上报告了CheckMate 9DW研究^[5]的最新结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs 仑伐替尼/索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者的结果显示，显著提升了患者的ORR，分别为36% vs 13%（P＜0.0001），CR率分别为7%和2%，mDOR分别为30.4个月 vs 12.9个月，且中位OS同时显著长，分别为23.7个月 vs 20.6个月（HR=0.79，P=0.018）。治疗组的整体安全性良好。2024 ESMO ASIA年会上发布的CheckMate 9DW研究亚洲亚组分析结果^[6]取得了更好的成绩，中位OS为34.0个月 vs 22.5个月（HR 0.75；95% CI 0.54–1.03）。

HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝癌的III期临床试验，比较了Tremelimumab联合度伐利尤单抗（STRIDE方案）、度伐利尤单抗单药与索拉非尼单药治疗的效果。此前研究结果^[7]已证实STRIDE方案的中位OS显著优于索拉非尼，分别为16.43 个月 vs 13.77个月。在HIMALAYA研究亚洲亚组^[8]的研究结果显示，与索拉非尼相比，STRIDE方案疗效更佳，中位OS分别为16.5个月 vs 11.8个月。随后，在2024年ESMO年会上，HIMALAYA研究^[9]公布的5年随访数据显示，STRIDE方案组 vs 索拉非尼组的5年OS率翻倍，达19.6% vs 9.4%（HR=0.76，95%CI：0.65~0.89；P=0.0008），近20%的晚期患者能够达到5年生存，成为肝癌一线治疗的里程碑。

2024 ESMO大会公布的II/III期DUBHE-H-308研究^[10]，QL1706（靶向PD-1、CTLA-4的免疫双抗）联合贝伐珠单抗±化疗一线治疗晚期肝细胞癌，组1：QL1706+贝伐珠单抗+化疗，组2：QL1706+贝伐珠单抗；组3：QL1706+化疗，组4：信迪利单抗（200mg，Q3W）+贝伐珠单抗的ORR分别为35.5%、36.7%、36.7%和20.7%，较高的ORR提示，双免疫治疗与化疗或抗血管生成药物的联合应用，或将成为后续肝癌系统治疗探索的新方向。

启示：

总体而言，HIMALAYA研究在OS方面持续获益，近20%的5年长期生存方面表现出前所未有的优势，树立了晚期肝癌 5年生存的里程碑。CheckMate-9DW研究与HIMALAYA研究都分别在亚洲数据和港台数据上体现出更优的生存数据，是否双免方案更适合亚裔/中国人群，DUBHE-H-308研究也会给我们新的验证。双免带来的强免疫方案已经开始成为HCC的一线的首选治疗方案，更多的的研究包括EMERALD-3都在进一步的研究中。

2024 ASCO GI发布的III期EMERALD-1研究^[11]是靶免治疗联合TACE治疗中晚期HCC领域内全球首个取得阳性结果的III期研究，结果提示，TACE联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗 vs TACE+度伐利尤单抗+安慰剂 vs TACE+安慰剂治疗不可切除的中晚期肝细胞癌的中位PFS分别为15.0个月 vs 10.0个月 vs 8.2个月，中位PFS结果近乎翻倍。

2024年ESMO大会公布的III期LEAP-012研究^[12]是首个获得阳性结果的以PD-1抗体与TKI联合TACE的全球、多中心、双盲III期临床研究，结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE vs 安慰剂+TACE治疗中期肝细胞癌患者的PFS明显改善，两组中位PFS分别为14.6个月 vs 10.0个月（HR=0.66，95% CI，0.51-0.84；P=0.0002）。并观察到OS的获益趋势，12个月OS率分别为89.0%和83.1%；24个月OS率分别为74.6%和68.6%。

2024年ASCO大会上，索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）或索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于晚期肝癌一线治疗的随机对照研究^[13]，结果提示，索拉非尼联合 HAIC 具有更好的中位OS 获益，分别为15.6个月 vs 11.2个月（HR=0.53，P<0.001）。中位PFS 也更优，分别为6.9个月 vs 4.2个月（HR=0.51，P<0.001）。

启示：

上述研究揭示了介入联合治疗在晚期肝癌一线治疗中的优势。然而，仍需进一步随访以确认PFS和OS的双重获益。此外，系统治疗的应用是否能够减少TACE治疗的次数，并保持患者的生存获益，从而部分取代TACE成为中期HCC的一线治疗，仍需深入研究和验证。鉴于中期HCC的异质性较高，存在多种亚分期标准和治疗策略，如何细分选择治疗人群以优化治疗效果，也是未来研究的重要方向。最后，联合治疗的顺序问题，即先系统治疗再用TACE，还是系统治疗与TACE同期进行，也值得进一步探讨和明确。