评论 | 不可切除的结直肠肝转移癌的一线全身治疗

大约 80% 的转移性结直肠癌 （mCRC） 患者有肝转移。即使肝脏是唯一远处转移部位，大多数患者起病时肿瘤已经无法切除。Bond 等人发表在《美国医学会肿瘤学杂志》上的研究解决了以前关于初始全身治疗的争议。

研究所提供的数据支持无论RAS/BRAF^V600E 突变状态和原发肿瘤位于哪侧，使用亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和奥沙利铂 （FOLFOX）/亚叶酸钙、5-FU 和伊立替康 （FOLFIRI）-贝伐珠单抗治疗初始不可切除的结直肠癌单纯肝转移。来自 CAIRO5 随机临床试验的数据应简化讨论，明确将初始不可切除的单纯肝脏转移结直肠癌转化为可切除的意图，从而实现全身治疗和手术治疗之间的协同作用。

2023 年的初步报告支持基于氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康 （FOLFOXIRI） 的方案，结论基于无进展生存期的改善 （PFS中位为 10.6 个月，而 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗为 9.0 个月，风险比为0.76，P =0 .03）。需要注意的是，PFS 是主要终点，而总生存期 （OS） 现在报告为次要终点。FOLFOXIRI 的 PFS 获益并未转化为 OS 获益。

肿瘤切除的患者总生存期最佳。如果完成根治性再切除术或消融术，即使是肝转移灶切除术后 6 个月内早期复发的患者也获得了相同的益处。因此，根治性肝转移灶切除术应被视为一个重要的基石，甚至可能应强调作为初始全身转化治疗的中间终点。在 530 名随机分配患者中，260 名 （49%） 通过肝转移灶切除术和/或热消融接受了完全的局部治疗，中位 OS 为 63.4 月。在整个研究人群中，中位 OS 为 29.6 月，观察到 75% 的终点事件。与仅使用5-FU的时代相比，这是一个多么巨大的进步，当时在汇总随机试验中观察到 的是5 年生存率为1.1%的残酷现实。

CAIRO5 和 CLOCC 试验人群与全身治疗之间存在惊人的相似性，局部肝脏治疗存在差异（在 CAIRO5 中旨在切除/消融，而在 CLOCC 中仅将此因素随机化）。CLOCC 试验通过使用 5-FU+奥沙利铂+贝伐珠单抗进行姑息性全身治疗来处理不可切除的结直肠肝转移患者，通常采用 2002 年至 2007 年典型的不太成熟的治疗组合。CLOCC 患者被随机分配进行全身治疗联合积极的肝脏消融和/或切除治疗，或单独的全身治疗。在联合组中观察到具有统计学意义的 OS 获益，5 年生存率为 43%，长期幸存者比例较高，因此在多学科治疗和生存方面得出了相似趋势。

CAIRO5 人群在肝转移负荷中的独特性说明了试验之间的差异：CAIRO5 中肝转移的中位数为 12 个，而 CLOCC 的中位数为 4 至 5 个， EORTC 和 JCOG 试验中为 3 个或更少，新的 EPOC 试验中大多为3 个或更少。生存结局的成功可能来自于互相协作，从全身治疗转到局部切除术，再回到辅助治疗，而通常是姑息性全身治疗或再切除。对全身治疗反应的已知异质性可以通过切除或消融来克服，因为只有一些转移瘤会不可切除。众所周知，只要技术上可以实现解剖清除，即使全身治疗后进展，肝脏转移灶切除也并不总是不可行。

表皮生长因子受体抑制剂仍然是选项。然而，他们的作用似乎在减退。PFS 和 OS之间、不同试验之间结果的差异持续存在：改善、相等甚至恶化。表皮生长因子受体抑制剂的使用需要更精细的适应症，并且在许多情况下似乎不是一线选择，尤其是在 CAIRO5 和 New EPOC 试验之后。

肿瘤突变状态、基线不可切除状态（指定为将来可能可切除或永远不可切除）和组分配之间没有相互作用。因此，这些潜在的预测因子都不能估计未来的可切除性。由称职的外科医生定期重新评估患者的肝转移以进行可能的切除仍然是最好的临床实践，这得到了本研究的间接支持。

该研究没有评估微卫星不稳定性和免疫治疗暴露。然而，微卫星不稳定状态信息不太可能改变研究结论。只有约 4% 的 mCRC 患者存在微卫星不稳定性，并且由于随机化，他们可能分布均匀。

辅助全身治疗的事后分析缺乏随机试验的证据强度。尽管如此，该子研究嵌套在随机试验中，数据是根据试验方案前瞻性收集的，并且稳健的统计分析仍然提供了有用信息。OS 获益具有统计学和临床意义 （风险比为0.66，P =0 .04），支持肝切除术后治疗。

有必要在内科和外科肿瘤学家之间调整特定术语：“局部治疗”在本研究中是指通过切除或热消融进行根治性目标的局部肝脏治疗。它不包括其他目前可用的，尽管证据不充分，包括钇 90 疗法、肝动脉输液泵、外放疗、肝移植或不断发展的手术创新，如超声波组织碎化技术。此外，临床实践中的局部治疗必须包括原发肿瘤和区域淋巴结，因为使患者在临床和放射学上缓解与生存率的提高有关。

CAIRO5 是在循环肿瘤 DNA （ctDNA） 作为分子（最小）残留病灶标志物的数据爆发式增长前进行的。然而，23 名参加 CAIRO5 的患者接受了肝切除术后 ctDNA 检测，不出所料，那些在肝切除术后可检测到 ctDNA 的患者的无复发生存期明显较短。

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