儿童、青少年和年轻人原发性错配修复缺陷型胶质瘤的一项多队列研究

胶质瘤是儿童、青少年和年轻人（0-40岁）癌症相关死亡的一个重要原因。原发性错配修复缺陷（MMRD）是一种泛癌机制，具有独特的生物学特性和治疗方法。研究目的是确定儿童、青少年和年轻人胶质瘤中原发性MMRD的发生比例和影响。

从多伦多的一个儿童、青少年和年轻成人胶质瘤队列（TOR-Ped，年龄0-18岁，2000年1月1日至2021年12月31日收集；TOR-AYA，年龄18-40岁，2000年1月1日至2019年6月30日收集）中收集临床和分子数据。另外还使用了来自圣裘德儿童研究医院（2015-21年，0-18岁）和儿童脑瘤网络（1981-2021年，0-18岁）的儿科队列进行验证。应用功能基因组学工具，主要目的是评估胶质瘤亚组中原发MMRD的发生率和胚系影响。为了评估原发MMRD对治疗和总体生存率的影响，对另外一组接受免疫治疗的原发MMRD胶质瘤患者使用了Kaplan-Meier估计法。

本研究纳入了1389例胶质瘤。在高级别胶质瘤中，原发性错配修复缺陷（MMRD）的发生率在3.7%至12.4%之间，而在低级别胶质瘤中则不到1%。对所有胶质瘤进行特定的分子分析显示，原发性MMRD在少突胶质瘤中不存在，在星形细胞瘤中不常见（110例中1例），在组蛋白突变驱动的胶质瘤中也很少见（150例中1例）。在儿童年龄组（<18岁）中，原发性MMRD在携带致病性TP53变异的IDHWT和H3WT神经胶质瘤中很常见（61例中的21例；34.4%，22.7-47.7），在恶性IDHmut神经胶质瘤中也很常见（8例中的5例；62.5%，24.5-91.5）。在35例原发性MMRD胶质瘤中，有33例（94.3%）为胚系突变，包括儿童、青少年和此前未被识别的林奇综合征的年轻人。原发性MMRD胶质瘤患者的生存率较差。与错配修复功能正常的胶质瘤患者相比，患有原发性MMRD的IDHmut星形细胞瘤患者生存率尤其差（风险比12.6，95%置信区间2.8-57.5；多变量Cox回归分析p=0.0011）。与常规放化疗方案相比，免疫检查点阻断与原发性MMRD胶质瘤患者生存率的提高有关（风险比为0.4，0.3-0.7；多变量Cox回归分析p=0.0017），无论年龄或胚系状态如何。

原发性MMRD在儿童、青少年和年轻成人胶质瘤中的发生率高于此前报道，在特定分子亚组中富集，且与不良预后相关。通过监测进行准确检测、基因检测、早期诊断以及免疫疗法的实施，可能会提高这些患者的生存率。

图：儿童、青少年和年轻成人胶质瘤中原发性错配修复缺陷（MMRD）的患病率（A）高级别胶质瘤。（B）低级别胶质瘤。红点代表原发性MMRD，蓝点代表错配修复能力（MMRP）。CBTN=儿童脑瘤网络。MMRD=错配修复缺陷。MMRP=错配修复能力。MSI=微卫星不稳定性。SJ=圣裘德儿童研究医院。TOR-AYA=多伦多青少年和年轻成人队列。TOR-Ped=多伦多儿童队列

图胶质瘤分子亚组中原发性MMRD的发生率

（A）儿童（<18岁）的原发性MMRD。（B）青少年和年轻人（18-40岁）的原发性MMRD。MMRD=错配修复缺陷。

图原发MMRD的胶质瘤的分子特征

图：胚系驱动的原发性MMRD神经胶质瘤的特征

（A）研究中所有队列中胶质瘤中胚系与体细胞原发性错配修复缺陷（MMRD）的比较。（B）胚系MMRD携带者中两种癌症易感综合征（林奇综合征和CMMRD）的比例。（C）每种癌症易感综合征中四种突变错配修复基因的比例。两种综合征之间的比例差异显著（通过χ²检验，p<0.0001）。纳入了来自多伦多队列和国际复制修复缺陷联盟（IRRDC）的胶质瘤。（D）胚系MMRD癌症易感综合征患者胶质瘤诊断的年龄分布。两种综合征之间的分布差异显著（通过Wilcoxon秩和检验，p<0.0001）。纳入了来自多伦多队列和国际复制修复缺陷联盟（IRRDC）的胶质瘤。垂直线表示诊断时的中位年龄。

图：儿童、青少年和年轻成人高级别胶质瘤的生存曲线

（A）原发性MMRD和MMRPIDHWT高级别胶质瘤的总体生存率。（B）原发性MMRD和MMRPIDHmut高级别胶质瘤的总体生存率。（C）原发性MMRD胶质瘤中免疫检查点抑制剂与放化疗的比较，按患者年龄（儿童[年龄<18岁]或AYA[年龄18-40岁]）分层。（D）原发性MMRD胶质瘤中免疫检查点抑制剂与放化疗的比较，按癌症易感综合征（林奇综合征或CMMRD）分层。p值通过对数秩检验计算得出。叉号表示被删失的患者