实体瘤细胞疗法：迈向下一个重大突破

除了在推动lifileucel获批过程中做出的重要贡献，贝托夫·沃纳博士还是首份关于肿瘤浸润淋巴细胞疗法管理及最佳实践共识指南的主要撰写人。

贝托夫·沃纳在与她的导师——免疫肿瘤学专家杰德·沃尔乔克和迈克尔·波斯沃的合作中，开始深入研究TILs。他们对单克隆抗体（如易普利姆玛）和检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）如何延长晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者生存期的研究——包括贝托夫·沃纳参与合著的一项研究——激发了她进一步探索如何在减少治疗强度的同时为患者带来最佳疗效。贝托夫·沃纳在接受采访时提到，她的主要研究兴趣在于充分应用对免疫系统控制癌症机制的理解。

贝托夫·沃纳指出：“现有研究表明，免疫系统具有天然的抗癌能力。因此，我们应当深入探讨如何强化免疫系统的监视机制，以期在癌症发展至晚期之前有效增强这一功能。”

贝托夫·沃纳指出，尽管TILs疗法目前已成为黑色素瘤的标准治疗方案之一，但其临床有效率大约为30%。相比之下，免疫疗法的有效率约为50%，并且对患者的耐受性更好。

贝托夫·沃纳在采访中指出，在前线进行的抗体疗法相较于先进行手术再等待数周接受后续治疗更为优越。患者可以在我的诊所内于30分钟内完成抗体治疗，并随即恢复正常工作。相比之下，肿瘤浸润淋巴细胞疗法则要求患者每次住院数周，并且需要停工数月以恢复。

为了评估多种疗法联合应用以实现最佳疗效，目前正在进行一项三期临床试验（NCT05727904）。TILVANCE-301试验目的是在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中比较免疫疗法联合过继细胞疗法和单独使用免疫疗法的疗效。贝托·沃纳博士未参与此项研究。

总体而言，过继性T细胞疗法（例如肿瘤浸润淋巴细胞疗法）涉及从患者体内分离自体免疫细胞。这些细胞在体外经过扩增或基因改造以增强其对肿瘤抗原的识别和杀伤能力，随后作为活体药物通过输注方式重新回输至患者体内。

除了TILs之外，用于抗肿瘤治疗的过继性细胞免疫疗法还包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和工程化T细胞受体（TCR-T）疗法。

在CAR-T疗法和TILs疗法中，分别从患者血液或肿瘤组织中采集特定的T细胞，并对其进行基因改造以增强其对肿瘤细胞的靶向能力。具体而言，在CAR-T疗法中，未成熟的T细胞从患者外周血中分离并进行工程化处理；而在TIL疗法中，则是从患者的肿瘤组织中提取具有肿瘤特异性的T细胞。据Medscape医学新闻报道，贝托夫·沃纳指出，这些经过改造的T细胞在实验室条件下被大量扩增至数十亿级别后，再回输至患者体内以发挥抗肿瘤作用。

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，贝托夫·沃纳向与会者阐述道：“这种方法的主要潜力在于能够针对所谓的‘冷’肿瘤——即那些内源性T细胞浸润不足或T细胞功能欠佳的肿瘤——引入靶向肿瘤的T细胞，从而激发免疫反应。”

在她的美国临床肿瘤学会（ASCO）报告《在黑色素瘤治疗中采用前沿细胞疗法》中，贝托·沃纳指出，在接受TCRT治疗的患者中，一部分患者接受了低剂量的白细胞介素（IL）-2治疗，而另一部分患者则未接受该治疗。该报告是“冰山一角之外：下一代细胞疗法”专题会议的一部分。此外，接受TIL治疗的患者还会接受白细胞介素（IL）-2输注以进一步增强细胞活性。

贝托夫·沃纳在与Medscape医学新闻的访谈中，详细阐述了针对实体瘤的细胞疗法的发展历程，并介绍了该领域正在进行的相关研究，包括她本人在此方面所开展的工作。

美国国家癌症研究所（NCI）于20世纪80年代末启动了TILs的研究项目。在时任外科主任史蒂文·罗森伯格博士的领导下，首次临床试验结果显示，TILs疗法对晚期黑色素瘤患者具有显著的肿瘤缩小效果。

自那以后，NCI的研究人员不仅对黑色素瘤以外的TILs进行了深入研究，还探索了基于CAR-T细胞和TCR-T的其他细胞疗法在抗肿瘤治疗中的应用。

贝托夫·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出：“TCR与CAR-T细胞的主要区别在于，TCR能够识别细胞内部的抗原，而CAR-T细胞则主要针对细胞表面的抗原。这一特性使得TCR在肿瘤免疫治疗中具有独特的优势，因为许多重要的肿瘤抗原位于细胞内部。”

由于CART细胞仅能识别细胞表面抗原，其临床应用范围受到一定限制。尽管已有多种针对血液系统恶性肿瘤的CART细胞疗法获得批准并投入临床使用，但目前尚无任何CART细胞疗法获批用于实体瘤治疗。然而，据贝托夫·沃纳BetofWarner介绍，目前已有针对胃肠道癌症和黑色素瘤的CART细胞疗法正处于临床试验阶段，但她本人并未参与相关研究。

贝托夫·沃纳教授指出：“我们已经在儿童脑胶质瘤治疗中观察到初步疗效。”她提及了斯坦福大学同事进行的一项研究，该研究表明抗GD2CART细胞疗法对致命的儿童弥漫性中线胶质瘤（包括脊柱和脑部肿瘤）显示出潜在的治疗效果。

在该研究中，11名参与者中有9名（中位年龄为15岁）从细胞疗法中获得了显著疗效，其中包括一名参与者的肿瘤完全消退。这一结果为美国食品药品监督管理局（FDA）授予抗GD2CART细胞用于H3K27M阳性弥漫性中线胶质瘤的再生医学先进疗法认定奠定了坚实的基础。

研究人员现正积极招募受试者参与一项编号为NCT04196413的I期临床试验。该研究的初步成果已于上月发表于《自然》杂志。

另一种在实体瘤治疗中具有潜力的细胞疗法是利用人体自然杀伤（NK）细胞。尽管这种疗法不如其他细胞疗法广为人知，但其研究进展备受期待。“虽然NK细胞早已被发现，但由于其调控难度较大，导致相关疗法的研发进程相对缓慢，”未参与NK细胞研究的贝托夫·沃纳博士指出。“然而，NK细胞疗法的一个显著优势在于，有可能开发出‘现成’的产品，而不必依赖自体细胞进行制备。”

贝托·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出，如果已知肿瘤抗原对应的T细胞受体（TCR）序列，则可以通过白细胞分离术获取初始循环淋巴细胞。一旦输注，所制造的TCR转基因（TCRT）细胞在体内将与天然细胞一样被激活，因为其信号传导机制相同。

贝托夫·沃纳在2024年ASCO年会上报告指出，相较于CAR-T疗法，TCRT疗法的一个显著优势在于其能够靶向存在于肿瘤细胞内部的特定蛋白质。她在接受Medscape医学新闻采访时进一步解释，在选择适合该疗法的患者时，通常需要对肿瘤进行筛查以确认是否存在目标抗原，因为并非所有抗原在每个肿瘤中都呈现高表达。

此外，肿瘤抗原需通过主要组织相容性复合体进行呈递，这意味着存在人类白细胞抗原（HLA）限制性，这将对患者的筛选产生影响，专家指出。

贝托夫·沃纳指出，TCRT和CART细胞疗法均面临一项潜在风险：由于肿瘤组织与正常组织间可能存在共同抗原，这可能导致针对正常组织的毒性反应。

贝托夫·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出：“肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）具有独特性，主要体现在它们是非工程化的，特别是在抗原识别方面。这些细胞是多克隆的，能够针对多个靶点发挥作用。相比之下，T细胞受体（TCRs）和嵌合抗原受体（CARs）则是通过基因工程技术改造，以实现对单一靶点的高度特异性识别。因此，与经过工程改造的TCR或CAR相比，TILs发生肿瘤内或脱靶效应的可能性显著降低。”

贝托夫·沃纳指出，在转移性黑色素瘤中，TCR亲和力的增强如何引发不良后果是一个极佳的实例。

在转移性黑色素瘤的TCRT研究（NCI-07-C-0174和NCI-07-C-0175）中，研究人员专注于黑色素细胞中表达的MART-1或gp100抗原。

贝托夫·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出：“问题在于这些抗原不仅在肿瘤中表达，也在眼睛和耳朵等正常组织中存在。因此，一些患者可能会出现眼炎和听力损失，因为这些抗原对肿瘤的特异性不足。如果某个靶点在正常组织中也高度表达，那么治疗相关的风险将显著增加。”

贝托夫·沃纳指出，当前最具前景的TCRT疗法是正在研发中的自体细胞疗法IMA203（NCT03688124），该疗法靶向优先表达抗原（PRAME）。尽管PRAME在多种肿瘤中均有表达，但在正常健康的成年组织中通常不表达。贝托夫·沃纳并未参与此项研究。

在2024年ASCO会议上，贝托夫·沃纳向与会者介绍道：“TCRT细胞可能是黑色素瘤研究领域中最令人振奋的进展之一。”她进一步指出，鉴于PRAME在皮肤黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤中的表达率分别达到或超过95%和90%，因此“它成为黑色素瘤治疗中一个极为理想的靶点。”

根据2023年末发布的IMA203首次人体试验1a期结果，在13例极晚期黑色素瘤患者中，这些患者此前接受过中位数为5.5次的治疗。在12名可评估患者中，客观缓解率为50%。缓解持续时间介于2.2至14.7个月之间（中位随访时间为14个月）。

该疗法表现出良好的安全性，观察到的3级不良事件不超过10%的患者，并且没有任何5级不良事件发生。

根据制造商Immatics于10月发布的1b期研究结果，在28名接受过多次前期治疗的转移性黑色素瘤患者中，IMA203的确证客观缓解率达到了54%，中位缓解持续时间为12.1个月，同时维持了优异的耐受性。

FDA已分别授予TIL疗法lifileucel以及TCRT疗法afamitresgeneautoleucel加速批准。

这两种疗法在获批时均附有黑框警告。Lifileucel的警告内容包括与治疗相关的死亡风险、长期严重的血细胞减少、严重感染，以及心肺和肾功能损害。Afamitresgeneautoleucel的黑框警告则特别针对可能引发的严重或致命的细胞因子释放综合征，该综合征非常严重，甚至可能危及生命。

贝托夫·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出，随着这些疗法获得批准，TILs和TCRTs的准入标准已被显著提升。

lifileucel试验纳入了73例患者，这些患者的黑色素瘤在使用程序性细胞死亡蛋白（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）靶向免疫检查点抑制剂以及根据肿瘤突变状态适用的BRAF抑制剂治疗后仍持续转移。所有患者接受的lifileucel剂量不低于75亿个细胞（即获批剂量）。此外，该组患者还接受了中位数为6次的白介素-2（阿地白介素）剂量治疗。客观缓解率为31.5%（95%置信区间：21.1%-43.4%），中位缓解持续时间尚未达到（95%置信区间的下限为4.1个月）。

在afamitresgeneautoleucel的临床研究中，共有52名滑膜肉瘤患者参与，其中44名患者成功接受了白细胞分离术，并接受了单次afamitresgeneautoleucel输注治疗。总体缓解率为43.2%（95%置信区间：28.4%-59.0%）。中位缓解时间为4.9周（95%置信区间：4.4-8周），中位缓解持续时间为6个月（95%置信区间下限为4.6个月）。在对治疗有反应的患者中，分别有45.6%和39.0%的患者其缓解持续时间达到或超过6个月以及12个月。

贝托·沃纳及其团队正在招募患者，开展一项开放标签的I/II期临床研究，旨在评估TIL疗法OBX-115在成人晚期实体瘤（包括黑色素瘤和非小细胞肺癌）中的安全性和有效性。此前，在2024ASCO年会上公布了首次人体试验的结果，并且OBX-115于2023年7月获得了FDA的快速通道认定。

贝托夫·沃纳在接受Medscape医学新闻采访时指出：“我认为这些研究结果极具前景。该疗法采用经过基因改造的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），无需使用白介素-2（IL-2）。在9名患者中，有4名对治疗产生了积极反应，并且未观察到剂量限制性毒性、细胞因子相关毒性和颅内毒性，这些结果令人振奋。”

对于贝托·沃纳而言，利用患者自身的免疫系统进行一次性细胞疗法治疗，为晚期且难治性癌症患者带来了新的希望。这种创新的治疗方法有望替代传统的多次化疗，这一前景激励着她不断前行。

“我们有能力实现癌症的一次性治愈，并确保多年不复发——这在一定程度上表明癌症是有可能被彻底治愈的。如同患者从感染性疾病中康复一样，癌症患者也有望获得类似的康复效果。这就是本研究工作的潜在价值所在。尽管我们尚未完全实现这一目标，但我们应勇于在此方向上进行深入思考和探索。“”她表示。

责任编辑丨小丫