溶瘤病毒联合纳武利尤单抗进行肌层浸润性膀胱癌免疫治疗的Ib期临床试验

不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌缺乏安全有效的新辅助治疗方案。Cretostimogenegrenadenorepvec（CG0070）是一种基于条件复制的双链DNA（dsDNA）溶瘤5型腺病毒（Ad5），它关键的E1a基因置于人E2F1启动子的控制下。这种基因修饰限制了病毒向视网膜母细胞瘤（Rb）通路改变的肿瘤细胞的复制，Rb与E2F1的抑制性结合被消除，从而释放E2F1以激活病毒复制。除了肿瘤特异性复制外，Cretostimogene还选择性地表达细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这可能促进局部和全身的癌症控制。膀胱内注射CG0070基因首先在35名非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中开展了1期剂量递增研究，证明了安全性，并证明复制导致临床反应。在随后的一项3期研究中，研究者招募了112名卡介苗（BCG）无反应的原位癌（CIS）患者，达到了75.2%的完全缓解（CR）。此外，当与帕博利珠单抗联合使用时，CG0070达到82.9%CR，CR率为77.3%（12个月）和69.6%（24个月）。本文中研究者报道了一项1b期研究，使用膀胱内CG0070局部治疗与纳武利尤单抗全身联合治疗cT2-4aN0-1M0肌层浸润性膀胱癌患者。主要终点是安全性，次要终点是病理完全缓解率和1年无复发生存率。21例患者都出现剂量限制性毒性。联合治疗病理完全缓解率为42.1%，1年无复发生存率为70.4%。病理缓解与基线游离E2F活性和肿瘤突变负荷相关，但与PD-L1状态无关。尽管膀胱内溶瘤免疫治疗后广泛诱导T细胞浸润，但三级淋巴结构的形成、扩大和成熟与完全缓解相关，提示协调体液和细胞免疫反应的重要性。

总之，这些结果强调了这种联合方案在不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者中的应用前景，值得作为新辅助治疗选择进行进一步研究。