【热点速递】第18项适应证：帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗新适应证获批，局晚或转移性尿路上皮癌迎来一线治疗新标准

      尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，对于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者而言，传统上以铂类为基础的化疗一直是标准一线治疗方案。然而，这一疗法的疗效有限，且约有一半的患者因肾功能受损、体力状态不佳或其他合并症而无法耐受含铂化疗，治疗选择极为有限。为进一步拓宽la/mUC的治疗策略，探究PD-1抑制剂联合ADC类药物在该人群中的疗效和潜力，KEYNOTE-A39应运而生。

      KEYNOTE-A39（NCT04223856）研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照、III期临床研究，旨在评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合靶向Nectin-4的ADC类药物维恩妥尤单抗（P+EV）一线治疗la/mUC患者的疗效和安全性。该研究纳入了886例，无论PD-L1表达、既往未接受过治疗的la/mUC患者，随机分配至P+EV治疗组，或吉西他滨联合顺铂/卡铂化疗组。

      2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会¹上公布了研究的阳性结果，并于2024年3月发表于医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）²上。研究结果提示，截至 2023 年 8 月 8 日，中位随访时间 17.2 个月。与一线标准化疗方案相比，P+EV组患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均显著延长，客观缓解率（ORR）也显著高于化疗组，分别为：

• 中位PFS：12.5 个月 vs 6.3 个月（HR=0.45，P<0.00001），疾病进展与死亡风险降低 55%；

• 中位OS：31.5 个月 vs 16.1 个月（HR=0.47，P<0.00001），死亡风险降低 53%；

• ORR：67.7% vs 44.4%，P<0.00001。

      安全性方面，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生情况整体可控，未发现新的安全信号。

      值得一提的是，这一突破性成果不仅突破了传统化疗的瓶颈，为la/mUC患者提供了一个非常有效的治疗手段。目前，2024版《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》、《欧洲泌尿外科学会（EAU）指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》以及《CSCO 尿路上皮癌诊疗指南》均将维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗方案作为la/mUC一线治疗的优选方案进行推荐。此次，P+EV方案在我国的获批将改变国内现有治疗模式，成为首个替代含铂化疗的联合疗法，为la/mUC一线治疗树立新标杆。

      2024年12月，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上发布了KEYNOTE-A39研究的泛亚洲亚组事后分析阳性结果³，进一步强化了P+EV方案在亚洲la/mUC患者中的治疗地位。

       研究显示，与一线标准化疗相比，P+EV方案在亚洲亚组中显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并提高了客观缓解率（ORR）。同时，该联合疗法的安全性总体可控，未发现与EV或帕博利珠单抗相关的新的安全性事件。这一结果与KEYNOTE-A39研究的全球数据一致，进一步验证了P+EV方案在亚洲la/mUC患者中的一线治疗地位。

      综上所述，帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗新适应证的获批，为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者带来了一线治疗的新标准和新希望。P+EV方案以其显著的疗效和可控的安全性，有望成为亚洲乃至全球范围内la/mUC患者的新标准治疗方案，为更多患者带来延长生存、提高生活质量的可能。随着对尿路上皮癌生物学的深入了解和免疫治疗技术的不断进步，我们有理由相信，未来将有更多像P+EV这样的创新疗法出现，为患者带来更多的治疗选择和希望。

自2018年进入中国至今，帕博利珠单抗已取得18项适应证：

1. 2018年7月20日，NMPA批准帕博利珠单抗治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

2. 2019年3月29日，NMPA正式批准PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

3. 2019年10月24日，NMPA已经批准帕博利珠单抗适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1 TPS≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。

4. 2019年11月25日，NMPA已批准其PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。

5. 2020年6月22日，NMPA正式批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥10，既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线治疗。

6. 2020年12月9日，NMPA正式批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥20的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗。

7. 2021年6月11日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。

8. 2021年9月3日，NMPA批准帕博利珠单抗用于食管癌全人群一线治疗。

9. 2022年10月9日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者。

10. 2022年11月7日，NMPA批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥20的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗。

11. 2023年9月8日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，其中包括既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者，及既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。

12. 2023年12月18日，NMPA批准帕博利珠单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于局部晚期不可切除或转移性HER-2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJC）患者的一线治疗。

13. 2024年2月4日，NMPA批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。

14. 2024年6月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJC）患者的一线治疗。

15. 2024年9月14日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。

16. 2024年12月3日，NMPA批准帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的II、IIIA和IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

17. 2024年12月10日，NMPA批准帕博利珠单抗联合放化疗用于FIGO 2014 III-IVA期宫颈癌患者的治疗。

18. 2025年1月8日，NMPA批准帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。

       帕博利珠单抗凭借其卓越的疗效和广泛的适应证范围，在肿瘤治疗领域树立了新的里程碑。此次第18项适应证——联合维恩妥尤单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的获批，不仅为患者带来了新的治疗选择，更标志着尿路上皮癌治疗领域的重大进展。期待帕博利珠单抗在未来能够继续引领肿瘤免疫治疗的新潮流，为更多患者带来生命的希望与延长，再创辉煌！

参考文献：

1. Thomas Powles, et al. 2023 ESMO, LBA6.

2. Powles T, et al. N Engl J Med. 2024;390(10):875-888.

3. E. Kikuchi, et al. 2024 ESMO ASIA, Abstract 269O.