化疗前瘤内树突状细胞治疗对ERBB2阳性乳腺癌肿瘤微环境影响的非随机临床试验

随着抗ERBB2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的出现，ERBB2（以前称为HER2）阳性乳腺癌的生存率有所提高，但仍需化疗。然而，有效的化疗都包括多西他赛/卡铂或蒽环类/紫杉类的联合方案，会导致显著不良反应。新辅助化疗后达到病理完全缓解（pCR）与无病生存率提高相关，尤其是在ERBB2阳性和三阴性乳腺癌患者中。使用ERBB2靶向治疗联合化疗后激素受体（HR）阴性ERBB2阳性乳腺癌患者的pCR率为35%至65%，HR阳性乳腺癌为25%至50%。由于需要免疫反应以达到pCR，并且化疗会伴随严重不良反应，例如恶心或呕吐、腹泻、血象抑制、感染、脱发、神经病变和认知功能障碍，研究者试图确定使用传统1型树突状细胞（cDC1）进行瘤内（IT）免疫治疗是否可以增强抗肿瘤反应，并且同时减少乃至避免化疗。此外，pCR率也有待进一步提高，从而增加ERBB2阳性患者的无病生存率。

虽然ERBB2阳性乳腺癌中的肿瘤微环境（TME）被通常认为没有淋巴细胞而富含免疫抑制因子，但多项研究表明，肿瘤相关淋巴细胞浸润提高，尤其是CD8或CD4辅助性T细胞1型（Th1），与化疗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗新辅助治疗后pCR的改善有关。研究者已经在ERBB2乳腺的临床前小鼠模型中证明，IT递送cDC1与全身抗ERBB2抗体相结合，可以直接促进活局部和转移性TME中免疫效应细胞的浸润和激活，与肿瘤完全消退相关。而且，ITcDC1治疗与转移的消退相关，并诱导消除播散性癌细胞（DCC）和微转移。

这项非随机临床试验研究了增加剂量的cDC1联合抗ERBB2抗体在I至III期ERBB2阳性乳腺癌患者中的安全性、免疫反应、放射影像学和病理缓解情况。

这项1期（单中心2期试验的导入阶段）非随机临床试验在莫菲特癌症中心（佛罗里达州坦帕市）进行。患者于2021年10月至2022年10月入组。数据分析在2023年进行。研究纳入了直径1cm或更大的早期ERBB2阳性乳腺癌患者。

治疗包括cDC1的IT递送，每周1次，共6次，然后紫杉醇，80mg/m2，静脉注射，每周1次，共12次。曲妥珠单抗（8mg/kg负荷剂量，然后6mg/kg）和帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，然后420mg）从cDC1注射的第1天开始，每3周静脉内给药一次，共6个周期。研究评估了cDC1的两个剂量水平（DLs）（DL1=5000万和DL2=1亿个细胞），包括每个剂量组6名患者。研究的主要终点是安全性和免疫反应，次要终点是通过乳腺磁共振成像测量的抗肿瘤疗效和新辅助治疗后手术中的残余癌症负荷。

研究入组了12例ERBB2阳性患者并接受治疗（DL1=6和DL2=6）。9例患者激素受体阳性，3例激素受体阴性疾病，临床分期为I（n=5）、II（n=4）和III（n=3）。cDC1最常观察到的不良事件是1至2级寒战（50%）、疲劳（41.7%）、头痛（33%）和注射部位反应（33%）。DL2与抗ERBB2CD4辅助1型T细胞血液反应减弱相关，同时肿瘤内固有和适应性反应增加。免疫治疗前和免疫治疗后乳腺磁共振成像结果显示9例客观缓解、6例部分缓解、3例完全缓解和3例疾病稳定。手术后，7例患者出现病理完全缓解。

在这项非随机临床试验中，在新辅助化疗前加入ITcDC1和曲妥珠单抗/帕妥珠单抗耐受性良好，不良反应可控。根据安全性和免疫原性，选择DL2作为2期剂量。