期刊精要 | 己糖激酶相关糖酵解超负荷和非计划性糖酵解在高血糖诱导胰岛素抵抗、β细胞糖毒性和糖尿病血管并发症中的发病机制
期刊精要 | 己糖激酶相关糖酵解超负荷和非计划性糖酵解在高血糖诱导胰岛素抵抗、β细胞糖毒性和糖尿病血管并发症中的发病机制的核心信息是什么？
Paul J. Thornalley ◆ Glocentrica Ltd, West Midlands, UK Paul J Thornalley，英国牛津大学生物化学博士，是英国Glocentrica有限公司的执行董事，以及哈马德·本·哈利法大学（HBKU）健康与生命科学学院的兼职教授。Thornalley教授在糖尿病和相关代谢领域做出了显著学术贡献，其研...
Paul J. Thornalley ◆ Glocentrica Ltd, West Midlands, UK Paul J Thornalley，英国牛津大学生物化学博士，是英国Glocentrica有限公司的执行董事，以及哈马德·本·哈利法大学（HBKU）健康与生命科学学院的兼职教授。Thornalley教授在糖尿病和相关代谢领域做出了显著学术贡献，其研究不仅加深了人们对高血糖及其并发症的理解，还推动了新型治疗方法的开发。至今，已发表研究论文580篇，并获得高引用率，充分反映其在研究领域的广泛影响力和高度认可。 属于「拓麦Diabetes」分类。 关键词：糖尿病。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
Thornalley教授在糖尿病和相关代谢领域做出了显著学术贡献，其研究不仅加深了人们对高血糖及其并发症的理解，还推动了新型治疗方法的开发。至今，已发表研究论文580篇，并获得高引用率，充分反映其在研究领域的广泛影响力和高度认可。关键信息|KEY INFORMATION • 高血糖是胰岛素抵抗、β细胞葡萄糖毒性和糖尿病血管并发症的危险因素 • 本文提出己糖激酶（HKs）相关糖酵解超负荷和非计划性糖酵解的假说，认识到HKs在高血糖时启动代谢紊乱和发病机制中的关键作用 • HKs催化葡萄糖代谢的第一步，是葡萄糖进入代谢的守卫；当进入糖酵解的葡萄糖通量持续增加，而糖酵解酶活性未随之增加以催化其继续代谢时，糖酵解中间产物的稳态水平超过耐受极限，代谢功能障碍导致胰岛素敏感性和β细胞功能下降，从而可能导致血糖相关疾病的发生 背景与方法 • 胰岛素抵抗、糖尿病和糖尿病血管并发症已成为西方化社会发病率和死亡率的主要原因；高血糖，特别是空腹血糖（FPG）升高，是胰岛素抵抗进展和β细胞功能下降导致2型糖尿病（T2DM）发展的风险因素；它也是糖尿病血管并发症发生的一个风险因素；高血糖引起的糖代谢功能紊乱是这...
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.3389/fendo.2023.1268308。发布于2024-12-25。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「期刊精要 | 己糖激酶相关糖酵解超负荷和非计划性糖酵解在高血糖诱导胰岛素抵抗、β细胞糖毒性和糖尿病血管并发症中的发病机制」主题，涉及糖尿病等核心术语和研究方向。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验设计。主要终点指标包括总生存期（OS）。
关键词：
Paul J. Thornalley
◆ Glocentrica Ltd, West Midlands, UK
Paul J Thornalley，英国牛津大学生物化学博士，是英国Glocentrica有限公司的执行董事，以及哈马德·本·哈利法大学（HBKU）健康与生命科学学院的兼职教授。Thornalley教授在糖尿病和相关代谢领域做出了显著学术贡献，其研究不仅加深了人们对高血糖及其并发症的理解，还推动了新型治疗方法的开发。至今，已发表研究论文580篇，并获得高引用率，充分反映其在研究领域的广泛影响力和高度认可。
背景与方法
• 胰岛素抵抗、糖尿病和糖尿病血管并发症已成为西方化社会发病率和死亡率的主要原因；高血糖，特别是空腹血糖（FPG）升高，是胰岛素抵抗进展和β细胞功能下降导致2型糖尿病（T2DM）发展的风险因素；它也是糖尿病血管并发症发生的一个风险因素；高血糖引起的糖代谢功能紊乱是这种关系的基础
• 目前尚无解决这一问题的药物治疗，大多数的药物治疗是通过降糖药和肠促胰素类似物来针对高血糖本身；微血管和大血管并发症的风险一般是通过控制高血糖、血压和血脂来解决的，但血管并发症发展和进展为严重症状的风险仍然很大
• 本综述重新研究了高血糖诱导代谢功能障碍起源的实验证据，提出了一种新的假说来解释高血糖诱导代谢功能障碍的机制，即HKs相关的糖酵解超负荷和非计划性糖酵解，解释其优于现有理论的优势，并希望改善对发病机制和治疗发展的理解
主要发现
• HKs催化葡萄糖代谢的第一步，是葡萄糖进入新陈代谢的守卫；HKs通过调控糖酵解以增加葡萄糖代谢通量，当糖酵解酶的活性未同时增加时，即发生非计划性糖酵解，会导致糖酵解中间产物水平的升高，并溢出至与细胞功能障碍和发病机制相关的效应通路中
• HKs有四种主要形式，包括HK1，HK2，HK3和HK4或葡萄糖激酶（GCK或HK4）；在正常血糖状态下，HK1被葡萄糖饱和，并且作为主要的HK提供基础糖酵解通量而不引起糖酵解超负荷；HK2具有相似的饱和特性，但在持续高血糖状态下，HK2通过细胞内高葡萄糖浓度来稳定蛋白水解，增加HK活性并启动糖酵解超负荷和非计划性糖酵解；这推动了糖尿病血管并发症的发展；在空腹血糖受损时，骨骼肌和脂肪组织中类似的HK2相关的非计划性糖酵解推动了外周胰岛素抵抗的发展；在肝细胞和β细胞中持续性高血糖会引发GCK相关的糖酵解超负荷和非计划性糖酵解发生，从而导致肝脏胰岛素抵抗和β细胞葡萄糖毒性，导致T2DM的发展
• 与HK相关的非计划性糖酵解的下游效应通路是线粒体功能障碍和活性氧（ROS）形成增加，激活氨基己糖、蛋白激酶C和二羰基应激通路，增强Mlx/Mondo A信号；线粒体功能障碍和ROS增加被认为是高血糖时代谢功能障碍的始动因素，但它只是众多下游效应通路之一
• 纠正HK2失调被认为是一个新的治疗靶点；在临床试验中，药物治疗解决了超重和肥胖受试者的胰岛素抵抗
• 总体而言，高血糖的损害效应是由于HK门控的葡萄糖代谢通量增加，而糖酵解酶的活性并未随之增加以适应这一变化
临床意义
• 根据新的假说，期望为以前无法解释的观察结果提供理论支撑，并为改善疾病管理和治疗血糖疾病提供新的治疗策略
• 未来需要探索的预测包括：HK2表达与临床胰岛素抵抗的正相关；在高血糖状态下，除了肝细胞和胰岛β细胞之外，在其他有GCK显性表达和细胞内葡萄糖浓度增加的细胞中的糖酵解超负荷现象
• 对于治疗的发展，纠正高血糖时糖代谢异常的主要起始步骤可能是最有效的药理靶点，即HK2表达的异常调节
原文来自：Rabbani N, Thornalley PJ. Hexokinase-linked glycolytic overload and unscheduled glycolysis in hyperglycemia-induced pathogenesis of insulin resistance, beta-cell glucotoxicity, and diabetic vascular complications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;14:1268308. Published 2024 Jan 16. doi:10.3389/fendo.2023.1268308 (© Author(s) (or their employer(s)) 2024. This is an open-access article distributed under the terms of the CC-BY license), 作者未参与本精要的编写。
供稿：Jaya
校对：Lisa Chao
排版：Vanessa
声明：
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肖像经Paul J. Thornalley许可后使用。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。
#HKs：Hexokinases，己糖激酶
#Hyperglycemia：高血糖症
#Glucose Metabolism：葡萄糖代谢
#Diabetes：糖尿病
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本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验设计。
本文临床背景与意义
本文属于糖尿病等医学领域。该研究评估的终点指标包括总生存期（OS）。
引用格式：期刊精要 | 己糖激酶相关糖酵解超负荷和非计划性糖酵解在高血糖诱导胰岛素抵抗、β细胞糖毒性和糖尿病血管并发症中的发病机制. 发布日期：2024-12-25. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/1682 参考DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1268308
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