TAP Voice | 胰腺癌 | 2024年12月

关键信息

■ 晚期胰腺导管腺癌（PDAC）预后不良，单独使用免疫疗法的疗效有限，但尚未明确免疫联合化疗能产生协同抗肿瘤作用。本次Ib/II期研究旨在评估特瑞普利单抗联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP）一线治疗局部晚期或转移性PDAC的疗效和安全性，并探索预测性生物标志物（ChiCTR2000032293）。

■ 研究主要终点是安全性和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。研究还探索了免疫相关生物标记物，包括PD-L1表达、基因状态、细胞因子水平和肿瘤免疫微环境（TIME）的空间特征。

■ 该研究未观察到严重治疗相关不良事件或4级免疫相关不良事件。72例患者的中位OS为8.9个月，12个月OS率为31.9%，中位PFS为5.6个月，ORR为33.3%，DCR为90.3%。研究显示，较高的PD-L1表达（无肝转移）与较高的ORR相关，但这些因子无法有效区分应答者和非应答者。研究通过多色免疫荧光染色技术对TIME进行分析，发现树突状细胞－辅助性T细胞-细胞毒性T淋巴细胞（DC-Th-CTL）富集的免疫壁龛及其空间相互作用可作为预测应答的主要因子，其曲线下面积为0.8。

■ 该研究表明，GnP联合特瑞普利单抗一线治疗晚期PDAC，具有良好的安全性，并在特定人群中展现出差异化疗效。DC-Th-CTL的空间相互作用，有望作为免疫联合化疗治疗局部晚期或转移性PDAC的疗效预测因子。

关键信息

■ PDAC具有低细胞毒性淋巴细胞、高免疫抑制细胞、对免疫检查点抑制剂具有抗药性的特征。临床前PDAC模型显示，HDAC抑制剂恩替诺特能减少髓样细胞免疫抑制，使肿瘤对免疫疗法敏感。这项II期研究（NCT03250273）旨在评估恩替诺特联合纳武利尤单抗治疗晚期PDAC的疗效和安全性。

■ 受试者进行14天恩替诺特（5mg，QW）前期治疗，序贯恩替诺特与纳武利尤单抗联合治疗。主要研究终点为ORR。次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS。

■ 2017年11月至2020年11月期间，研究纳入27例可评估患者。3例患者出现部分缓解（ORR为11%，95% CI 2.4%-29.2%），中位DOR为10.2个月。27例患者中位PFS和OS分别为1.89个月（95% CI 1.381-2.301）和2.729个月（95% CI 1.841-5.622）。19例患者（63%）发生≥3级治疗相关不良事件，包括淋巴细胞计数减少、贫血、低白蛋白血症和低钠血症。研究通过CyTOF、mIHC和RNA-seq对外周和肿瘤免疫特征变化进行评估。这项探索性分析显示，恩替诺特增加了树突状细胞的活化和成熟。基因表达分析表明，恩替诺特联合纳武利尤单抗方案可富集炎症反应通路。

■ 该研究未达到主要终点，但恩替诺特联合纳武利尤单抗，在部分PDAC患者中展现出持久反应。髓样细胞免疫调控支持临床前假设，为未来HDAC抑制剂联合免疫方案提高PDAC临床疗效提供基础。

关键信息

■ 该研究旨在评估化疗免疫疗法，即肾母细胞瘤1树突状细胞（WT1-DC）疫苗联合多药化疗，治疗不可切除晚期胰腺导管腺癌（UR-PDAC）的安全性、临床疗效和WT1特异性免疫反应。

■ 该研究是一项I期临床试验，纳入局部晚期（n=6）、转移性（n=3）或术后复发（n=1）的UR-PDAC患者，进行一个周期白蛋白紫杉醇+吉西他滨，序贯15剂WT1-DC疫苗治疗。新型WT1肽疫苗，由MHC-II特异性多功能辅助肽、HLA-A*02:01或HLA-A*02:06，以及HLA-A*24:02特异性杀伤肽组成。

■ 研究结果显示，化疗免疫疗法耐受性良好。在可进行预后分析的9例患者中，长期WT1-DTH阳性患者（4例）的临床疗效显著优于短期WT1-DTH阳性患者（5例）。8例患者符合转化手术适应症，并实现R0切除（4例LA-PDAC患者、1例M-PDAC患者和1例复发患者）或R1切除（1例M-PDAC患者），1例LA-PDAC患者确认为不可切除。在4例R0切除的LA-PDAC患者中，3例观察到长期WT1-DTH阳性、胰腺TME出现显著T细胞和PD-1细胞浸润。长期WT1-DTH阳性患者OS≥4.5年。在2次疫苗接种后，长期WT1-DTH阳性患者，产生IFN-γ或TNF-α的WT1特异性循环CD4+ 或CD8+ T细胞的比例显著高于短期WT1-DTH阳性患者；在接种12次疫苗接种后，长期WT1-DTH阳性PDAC患者，循环调节性T细胞和髓源性抑制细胞的比例，均显著低于短期WT1-DTH阳性患者。

■ 在UR-PDAC患者中，包括WT1-DC疫苗在内的化疗免疫疗法，可有效激活WT1特异性免疫反应，从而调节TME并促成转化手术，带来临床疗效。