期刊精要 | 葡萄糖-6-磷酸酶活性在血糖稳态中的作用及其对糖尿病治疗的潜在价值
期刊精要 | 葡萄糖-6-磷酸酶活性在血糖稳态中的作用及其对糖尿病治疗的潜在价值的核心信息是什么？
Dr. Adrian Kee Keong Teo ◆ National University of Singapore, Singapore, Singapore Adrian Teo Kee Keong，英国剑桥大学博士，是新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院生物化学系的助理教授，同时担任A*STAR分子与细胞生物学研究所首席研究员。Teo教授致力...
Dr. Adrian Kee Keong Teo ◆ National University of Singapore, Singapore, Singapore Adrian Teo Kee Keong，英国剑桥大学博士，是新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院生物化学系的助理教授，同时担任A*STAR分子与细胞生物学研究所首席研究员。Teo教授致力于利用人类细胞模型来研究糖尿病发病机制、开发糖尿病治疗方法并将其用作糖尿病细胞疗法的细胞来源。Teo教授已发表多篇重要学术论文，涉及糖尿病风险、胰岛β细胞功能、糖尿病相关基因研究等。 属于「拓麦Diabetes」分类。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
Teo教授致力于利用人类细胞模型来研究糖尿病发病机制、开发糖尿病治疗方法并将其用作糖尿病细胞疗法的细胞来源。Teo教授已发表多篇重要学术论文，涉及糖尿病风险、胰岛β细胞功能、糖尿病相关基因研究等。关键信息|KEY INFORMATION • 葡萄糖代谢和稳态是人类健康与生存的关键；在人体内，血糖的调节由肝脏和胰腺控制 • 血糖控制依赖于肝葡萄糖-6磷酸酶催化亚基（G6PC）1和胰腺β细胞G6PC2的活性，这两者均能催化葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）水解为葡萄糖；G6PC1或G6PC2的突变或单核苷酸多态性（SNP）可直接改变葡萄糖调节的动态过程并导致疾病表型 • G6PC1是一个有吸引力的靶点，能够通过降低血糖来治疗1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM），抑制G6PC1可以阻止这些患者体内肝糖生成的失控；抑制G6PC2可能降低包括某些癌症在内的多种疾病的发病风险 背景与方法 • 葡萄糖稳态是一个涉及多个器官和多种细胞途径的复杂过程；糖酵解、糖原分解和糖异生反应的速率部分取决于肝脏和胰岛β细胞中各种G6P循环酶活性的调控，包括葡萄糖激酶（GCK）和G6Pase；GCK将葡萄糖...
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.1016/j.molmed.2024.09.005。发布于2024-12-04。
Q3: 该研究采用了什么研究设计和方法？
主要终点指标包括安全性指标。
Dr. Adrian Kee Keong Teo
◆ National University of Singapore, Singapore, Singapore
Adrian Teo Kee Keong，英国剑桥大学博士，是新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院生物化学系的助理教授，同时担任A*STAR分子与细胞生物学研究所首席研究员。Teo教授致力于利用人类细胞模型来研究糖尿病发病机制、开发糖尿病治疗方法并将其用作糖尿病细胞疗法的细胞来源。Teo教授已发表多篇重要学术论文，涉及糖尿病风险、胰岛β细胞功能、糖尿病相关基因研究等。
背景与方法
• 葡萄糖稳态是一个涉及多个器官和多种细胞途径的复杂过程；糖酵解、糖原分解和糖异生反应的速率部分取决于肝脏和胰岛β细胞中各种G6P循环酶活性的调控，包括葡萄糖激酶（GCK）和G6Pase；GCK将葡萄糖转化为G6P，而G6Pase则催化逆向反应将G6P转化为葡萄糖，形成一个看似无效的葡萄糖-G6P循环，从而调节代谢过程，有助于维持葡萄糖稳态
• 该综述重点关注G6Pase多亚基复合物中的G6PC组分的功能，尤其是存在于葡萄糖调节器官——肝脏和胰腺中的G6PCs；肝脏中富含G6PC1（也称为G6Pase-a），胰腺β细胞中富含G6PC2（也称为胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶，IGRP）；尽管它们的结构和功能相似，但G6PC1和G6PC2表现出不同的组织特异性表达模式、G6P水解动力学和生理功能
• 该综述旨在研究：（i）G6PCs在肝脏和胰腺中的葡萄糖调节功能，其中详细阐述了G6PC1和G6PC2基因中的突变和/或SNP的影响；（ii）G6PCs的三维结构和催化活性；（iii）抑制G6PCs在降低T1DM和T2DM的血糖水平中的作用
主要发现
GCK和G6Pases调节G6P通量
• 在肝脏和胰腺中，葡萄糖通过GCK转化为G6P，而将G6P水解为葡萄糖的逆反应则由肝脏和胰岛中主要的G6PC同工酶G6PC1和G6PC2催化；G6PC1促进肝糖原生成（HGP），而G6PC2的活性通过拮抗GCK作用来负向调控葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）；GCK和G6Pase（G6PC1和G6PC2）通过调节肝和胰腺中的G6P通量来调节血糖水平（图1）
图1 葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pases）在葡萄糖稳态中的作用及其在糖尿病治疗中的潜力
• G6PC1主要在肝脏、肾脏和肠道表达，其在维持血糖稳态，尤其是维持空腹血糖（FBG）水平方面的主要作用已被充分证实；G6PC1基因的表达受多种因素调节，包括胰岛素和胰高血糖素等激素，以及营养状况
• G6PC2几乎仅在胰岛β细胞中表达，在其他器官中仅有微量表达；在动物模型中进行的研究得出的新证据表明，G6PC2在调节FBG以及负性调节最大葡萄糖刺激条件下的GSIS方面发挥关键作用
G6PC1和G6PC2的结构和催化活性
• 从结构上看，G6PC1和G6PC2分别是包含357和355个氨基酸残基的蛋白质；据预测，它们都以内质网跨膜蛋白的形式存在，有9个跨膜螺旋，N末端面向内质网腔，C末端面向细胞质；在多个跨膜螺旋中，存在一个催化结构域，其中有保守的残基形成活性位点
• G6PC1的催化结构域共有一个保守的活性位点，由关键氨基酸残基组成，包括精氨酸83（Arg83）、组氨酸119（His119）、精氨酸170（Arg170）和组氨酸176（His176），这些氨基酸残基协同作用，促进G6P的脱磷酸化，从而将游离葡萄糖释放到血液中
• G6PC2的催化活性位点中His174的错义突变（等同于G6PC1中的His176），也导致了G6PC2活性的丧失；尽管G6PC2相对于G6PC1显著降低了G6Pase水解速率，但它对G6P的亲和力更高（Km值更低）
G6PCs在T1DM和T2DM治疗中的作用
• 在G6PC2基因中的SNP与随机血糖、FBG及糖化血红蛋白（HbA1c）水平的变化显著相关；此外，G6PC1或G6PC2的失活突变会导致血浆葡萄糖浓度发生明显变化，并且在不同严重程度的人类中引起葡萄糖功能障碍，为G6PCs可能成为治疗糖尿病的有效药物靶标提供了有力证据
• 在T1DM和T2DM中，过量的HGP会导致高血糖；抑制G6PC1以部分抑制糖异生和糖原分解是治疗这两种疾病的一种有前景的方法；但需要注意，完全抑制G6PC1活性会导致糖原贮积病Ⅰ型（GSD-Ia），因此需要开发部分抑制剂；靶向G6PC2降低FBG预测会减少其他多种疾病的发病率，与G6PC1不同的是，研究认为抑制G6PC2不会减少糖尿病并发症
• 鉴于G6PC1和G6PC2在FBG调节中的互补作用，针对这两种酶的联合治疗可能具有协同益处；同时抑制G6PC1和G6PC2以减少HGP并改变GSIS的设定点，可提供全面的血糖控制和代谢效益；研究总结了过去或近期自然来源或合成剂的早期药物筛选或测试，这些药物已被证明可以抑制G6PC1和/或G6PC2
临床意义
• G6PC1和G6PC2是降低FBG的有潜力的治疗靶点，因为它们在葡萄糖代谢和胰岛β细胞功能中起着关键作用；在设计G6PC抑制剂方面还有更多的工作要做，需要进一步进行临床前和临床研究以验证抑制G6PC1和/或G6PC2的有效性和安全性，并将抑制剂的应用转化为临床实践；目前对G6PC2如何影响人类血糖稳态的全貌尚未完全了解
原文来自：Tan LS, Lau HH, Abdelalim EM, et al. The role of glucose-6-phosphatase activity in glucose homeostasis and its potential for diabetes therapy. Trends Mol Med. Published online October 18, 2024. doi:10.1016/j.molmed.2024.09.005 (© Author(s) (or their employer(s)) 2024. This is an open-access article distributed under the terms of the CC-BY license), 作者未参与本精要的编写。
供稿：Jaya
校对：Lisa Chao
排版：Vanessa
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肖像经Adrian Kee Keong Teo博士许可后使用。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。
#G6Pase：Glucose-6-Phosphatase，葡萄糖-6-磷酸酶
#G6PC：Glucose-6-Phosphatase Catalytic Subunit，葡萄糖-6磷酸酶催化亚基
#Homeostasis：稳态
#T1DM：Type 1 Diabetes Mellitus，1型糖尿病
#T2DM：Type 1 Diabetes Mellitus，2型糖尿病
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引用格式：期刊精要 | 葡萄糖-6-磷酸酶活性在血糖稳态中的作用及其对糖尿病治疗的潜在价值. 发布日期：2024-12-04. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/1593 参考DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.09.005
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