闫小龙、段鸿涛教授：TD-NeoFOUR研究荣登Nature子刊，信迪利单抗+安罗替尼+化疗刷新NSCLC围手术期pCR率

闫小龙教授：

2018年免疫治疗进入中国，标志着我国免疫治疗的元年。在此背景下，我们团队积极参与了多项国际及国内的临床研究，如CheckMate 816、KEYNOTE-671等，积累了丰富的临床经验。这些研究结果显示，免疫联合化疗方案在我国肺癌新辅助治疗中取得了显著的短期疗效，并凭借病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、无事件生存期（EFS）指标的阳性结果，以及良好的安全性，成为我国可切除NSCLC肺癌新辅助治疗的标准治疗方案和主流治疗模式，为我国新辅助免疫联合化疗的应用奠定了坚实的基础。

回顾既往数据，单纯免疫新辅助治疗NSCLC患者的CheckMate 159研究^[1]5年总生存率高达80%。免疫联合化疗围手术期治疗NSCLC患者的II期NADIM研究^[2]中，意向治疗（ITT）人群的pCR、MPR率均超50%。然而，随着III期研究的陆续公布，我们注意到免疫联合化疗方案的pCR率虽然超越了既往化疗新辅助疗效，但并没有达到预期的高水平。同时，抗血管生成药物联合化疗的MPR率相对较低，通常不超过27%，pCR率则更低，这表明在短期疗效上仍存在提升空间。因此，如何进一步提高pCR率成为当前研究的重点。此外，对于生物标志物的探索，以及不良事件（AE）把控等方面，仍有大量工作有待完成。

为此，我们计划启动TD-NeoFOUR研究，该研究的构思起始于3年前。研究设计之初，我们翻阅大量文献，并依据适应性治疗的降阶疗法和升阶疗法，开展小样本临床研究。研究中发现，“免疫+抗血管生成药物”的“去化疗”策略，对入组患者要求较高，需要为EGFR突变阴性，且PD-L1表达阳性的患者。而“免疫+抗血管生成药物+化疗”的“四联”方案，在腺癌和鳞癌患者中，均展现出pCR率、MPR率和客观缓解率（ORR）方面的获益趋势。

因此，我们迅速对相应药物展开筛选。在选择治疗方案时，我们综合考虑了多个因素。首先，免疫治疗药物信迪利单抗因其确切的疗效和较低的AE发生率被选中。通过与进口免疫药物如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的匹配分析显示，信迪利单抗在联合化疗时的pCR率表现优异，达到40%以上，优于帕博利珠单抗。其次，抗血管生成药物选择安罗替尼，因在可切除NSCLC患者中适用范围更广。既往在可切除NSCLC中国患者的CheckMate 816^[3]、NeoTORCH^[4]、RATIONALE-315^[5]等研究中，入组患者以鳞癌为主，约占比70%。同时，我国局部转移、淋巴结转移、III期肺癌患者以鳞癌居多。而同类型抗血管生成药物，如贝伐珠单抗仅能用于腺癌患者。而能够同时适用于鳞癌和腺癌的抗血管生成药物——安罗替尼，更加适合本次研究。最后，化疗药物白蛋白紫杉醇因其良好的耐受性和临床效果被选中。

TD-NeoFOUR研究的主要终点设为pCR率。最终，我们入组了45例患者，研究期间信迪利单抗+安罗替尼+双药化疗方案即展现出显著的疗效和良好的安全性，未见严重血液毒性或其他叠加毒性，蛋白尿、高血压和皮肤皮疹等不良反应均可控可管理，这为整项研究的顺利开展增添了极大的信心。

截至2023年12月31日，中位随访时间为22.8个月。24个月评估的无事件生存率 (EFS) 为81.5%，中位EFS尚未达到，而这一卓越表现也预示着长期疗效的非凡前景，提示“四联”方案具有转化为生存获益的潜力。

安全性方面，总体可控可耐受，未出现5级不良事件及可疑的､非预期的严重不良事件，且并未增加出血风险。由于肺鳞癌、术后肿瘤空洞样改变患者易出现咯血、大出血倾向，因此既往在使用抗血管生成药物时尤为谨慎。而本研究入组了高达75.6%（34例）的鳞癌患者，但是安全风险没有增加。结果显示，接受手术治疗的鳞癌患者均未咯血的情况，其中2例术后肿瘤空洞样改变患者，同样没有出现咯血情况。

TD-neoFOUR研究通过采用创新性的联合治疗方案，不仅显著提升了NSCLC患者的近期疗效，还提供了可靠的安全性数据。这一研究为可切除肺癌患者的新辅助治疗开辟了一种全新的治疗途径，为患者带来了新希望。为进一步验证“四联”方案的有效性，我们设计并实施了一项“四联”方案VS“三联”方案（化疗联合免疫）的前瞻性多中心随机对照研究（NCT06475755），将大概率改变肺癌新辅助治疗的格局，以期为NSCLC患者提供更加有效的治疗方案。

尤其是对于pCR患者而言，抗血管生成药物的加入通过促进血管正常化，且增加免疫细胞浸润，显著改善肿瘤微环境，进而实现了患者的临床获益，这一发现再次作证了新辅助信迪利单抗+安罗替尼+化疗有望成为可切除NSCLC患者的潜在治疗新策略。

此外，在生物标志物方面。为了进一步明确适合“四联”方案的优势人群，我们对获得pCR人群的生物标志物进行筛选后发现，CD39⁺ CD8⁺ T细胞的频率在新辅助治疗后明显高于基线，而在非pCR组未观察到明显差异。该结果与发表在JCO杂志上的研究结果相印证，均提示肺癌患者中CD39⁺ CD8⁺ T细胞可以作为免疫治疗或免疫联合化疗方案的疗效监控靶标。

闫小龙教授：

首先，从历史的角度来看，目前已有8项随机对照研究证实了化疗联合免疫治疗在新辅助治疗阶段的重要作用，特别是两项II期随机对照研究的结果极为令人振奋。这标志着新辅助治疗，尤其是化疗与免疫治疗结合的方式，已踏入了临床研究的“深水区”阶段。在这个阶段，为了进一步提高pCR和无事件生存期EFS等疗效指标，我们可以在以下几个方面进行探索：

第一，加法策略。在保证安全性和可控性的前提下，考虑在免疫联合化疗的基础上，加入其他类型药物，如抗血管生成药物、CTLA-4抑制剂、立体定向放疗（SABR）等。此外，新型抗肿瘤药物，如抗体偶联药物（ADC）也是一个值得尝试的方向。

第二，减法策略。如去化疗策略，转而采用免疫联合抗血管生成药物，或免疫治疗联合ADC类药物。这种策略可能更适合PD-L1高表达的患者群体，且有助于降低不良事件的发生率。

第三，新药开发。除了ADC药物，双特异性抗体、新型免疫检查点抑制剂等也是当前研究的热点，我们中心也开展了相关临床研究。

第四，优化治疗方案。未来可通过Mate分析和亚组分析，寻找最佳的治疗周期数和药物组合。例如，探讨2个周期、3个周期与4个周期化疗之间的差异，以及是否能够通过减少化疗次数达到同样的治疗效果，同时减轻患者的负担。为此，我们中心也开展了探索免疫联合化疗方案最佳化疗剂量的相关研究，并发现可实现化疗次数的减少。此外，建议开展药物的头对头临床研究，筛选最佳药物，如明确白蛋白紫杉醇是否为肺鳞癌患者的最佳化疗选择等。

第五，生物标志物的发现与应用。当前使用的PD-L1和TMB作为生物标志物的效果并不理想，因此需要继续寻找更为有效的生物标志物，以便更好地预测治疗反应并指导个体化治疗决策。

第六，保器官治疗的探索。随着联合治疗策略的发展，对于部分患者而言，通过新辅助治疗使肿瘤缩小后，可能有机会进行更为保守的手术，从而实现保器官的目标。这种方法不仅能够减少手术创伤，还可能带来更好的长期预后。

综上所述，尽管联合免疫治疗在肺癌领域已取得显著进展，但仍有许多挑战和机遇等待探索。包括TD-NeoFOUR在内，信迪利单抗多个研究已证实免疫治疗为早期肺癌患者带来获益，Orient-99注册研究也正在紧张进行中，未来希望能够在上述多个方面继续深入研究，不断推动肺癌治疗的进步，为更多患者带来福音。

段鸿涛教授：

首先，对于正在进行的III期ORIENT-99研究，我充满期待。ORIENT-99研究旨在评估信迪利单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗在可手术切除非小细胞肺癌新辅助和辅助治疗中的有效性和安全性。但在研究入组过程中，我们发现并非所有患者都能顺利入组临床试验。因此，需要加强对这部分患者的关注，通过收集更多的临床数据，为他们提供更加个性化的治疗方案。同时，应积极探索新的治疗方法，以更好地满足这部分患者的治疗需求。

相信随着研究的深入进行，将能够看到信迪利单抗在临床研究中的独特优势和积极疗效。同时，也期待这项研究能够尽快取得成果，为信迪利单抗的进一步应用提供有力支持。最后，希望信迪利单抗更多肺癌适应症能够进入医保目录，不但让更多的患者能够享受到创新药物带来的治疗机会，同时有助于降低患者的治疗费用，提高药物的可及性，为更多患者带来生命的希望。

闫小龙教授：

首先，信迪利单抗的安全性在个人临床使用中得到了充分验证。从最初对免疫事件的担忧，到实际使用过程中发现整体免疫相关不良事件（AE）发生率较低，让医生们在使用过程中更加安心。其次，信迪利单抗的有效性也备受肯定。无论是从临床感受还是Meta分析^[9]来看，信迪利单抗与国际上的同类药物相比毫不逊色，甚至在生存期等方面表现更佳，这进一步增强了临床使用信迪利单抗的信心。此外，信迪利单抗的价格可及性也是一大优势，这使得更多患者能够承担得起这种创新药物的治疗费用，提高了药物的可及性。

总的来说，信迪利单抗作为一款国产新药，在安全性、有效性和价格可及性方面都表现出色。我们也期待ORIENT-99研究早日取得积极的研究成果，早日获批围手术期适应症，以期在未来惠及更多患者，推动中国临床研究发展。同时，空军军医大学唐都医院胸外科也将继续努力，力求在实践和临床研究上走在全国前列，为患者提供更好的治疗和服务。