顶刊发布｜Nature最新研究首次揭示过敏反应关键分子机制

本研究利用冷冻电镜（cryo-EM）报道了3.8 Å分辨率的全长FcεRI结构，并通过实验分析确定了IgE结合能诱导FcεRI从二聚体转变为单体，从而启动下游信号传导，有助于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的存活和激活。

通过分析型超速离心（AUC）和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE）分析显示，FcεRI复合物存在单体（αβγ₂）和二聚体（α₂β₂γ₄）两种状态，在IgE结合之前，肥大细胞中的内源性FcεRI主要以二聚体形式存在。

人源FcεRI的结构为二聚体，每个启动子由一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基组成，两个启动子主要通过各自α亚基的跨膜螺旋相互堆叠。α亚基的跨膜螺旋与γ和β亚基的跨膜螺旋呈层状排列。

FcεRI的二聚体界面是由细胞内近膜区两个α和两个γ亚基形成的四螺旋束介导的。通过AUC分析发现，嵌入跨膜结构区的胆固醇样分子可以稳定FcεRI的二聚体状态，对FcεRI的结构完整性和稳定性至关重要。

体外生化和体内细胞实验显示，当IgE结合FcεRI时，二聚体FcεRI解离成单体形式，且每个FcεRI结合一个IgE分子。

研究以大鼠嗜碱性粒细胞RBL-2H3为基础构建了野生型（WT-FcεRI）、组成型二聚体（GCN4-FcεRI）和阴性对照（DA-FcεRI）三种不同的细胞系，通过流式细胞术、RNA测序（RNA-seq）、qPCR等多种实验表明，FcεRI从二聚体状态转变为单体可引发大鼠嗜碱性细胞中Egr1/3和Ccl2的转录激活，这可以通过抑制FcεRI二聚体到单体的转变来减弱。脱颗粒试验表明，FcεRI二聚体到单体的转变也可能影响抗原依赖性反应。

本项对FcεRI的生化、细胞和结构的研究揭示了IgE介导的肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化的分子机制，最终提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型。这一突破性的发现是了解Fc受体激活机制的重要一步，并为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角，也为过敏性疾病的治疗提供了更多线索。

IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型

奥马珠单抗作为一种抗IgE人源化单克隆抗体，是全球首个获批用于慢性自发性荨麻疹的生物制剂，可通过特异性结合血清内游离的IgE、阻止其与细胞表面FcεRI结合，精准阻断IgE-FcεRI通路，从源头抑制肥大细胞激活。

本项分子机制研究进一步为奥马珠单抗的作用机制提供了最新的科学依据，多项研究结果也证实了奥马珠单抗在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）方面的多重获益：

⚫ 三项关键Ⅲ期临床试验（ASTERIA Ⅰ、ASTERIA Ⅱ和GLACIAL研究）数据显示，奥马珠单抗治疗能有效改善患者的瘙痒等临床症状与体征，提升患者生活质量，且整体安全性良好^[1,2,3]。

⚫  多项研究表明，在使用奥马珠单抗治疗CSU的患者中，最快当天可见症状缓解^[4]，真实世界治疗应答率超90%^[5]，且在改善CSU的同时，可改善过敏伴随疾病^[6]。