卡马替尼治疗MET外显子14突变的非小细胞肺癌：开放标签2期GEOMETRY mono-1试验的最终结果

导致MET外显子14跳跃突变（METex14）、MET基因扩增或蛋白质过表达的基因组改变导致MET介导信号传导的致癌激活。该通路内的突变使非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良。METex14发生在大约3-4%的NSCLC患者中，可能是由于点突变，插入或缺失，导致MET受体的剪接版本具有更高的稳定性和增强的MET信号传导。METex14可以使用不同的方法进行检测，例如逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和使用基于组织或基于血液的样本进行NGS。MET扩增在大约1-6%的诊断为NSCLC患者中发现。

卡马替尼是一种口服、高效、选择性的MET抑制剂，可有效抑制各种类型的MET激活中的体外和体内活性。卡马替尼的临床安全性和活性在GEOMETRY mono-12期研究中进行了评估，该研究由7个独立的晚期NSCLC患者队列组成，这些患者具有METex14或MET扩增。卡马替尼已在未接受过治疗的和既往接受过治疗的具有METex14的晚期NSCLC患者中显示出临床疗效。在MET扩增的晚期NSCLC患者中，卡马替尼主要在队列1a（MET基因拷贝数最高的队列≥10）中表现出一定疗效，然而ORR未达到预先设定的显著性阈值。

研究者报告了160例具有METex14的NSCLC患者的最终结果（队列5b和队列7中的初治患者，以及队列4和6中既往接受过治疗的患者）以及GEOMETRY mono-1研究中所有373例接受卡马替尼治疗的患者的安全性结果。

这项非随机、多队列、开放标签、2期试验在25个国家的152个中心和医院进行，患者在20个国家的95个中心接受治疗，符合条件的具有MET基因异常、EGFR野生型和ALK重排阴性晚期NSCLC（IIIB/IV期）和ECOG体能状态为0或1的患者（年龄≥18岁）被分配到队列（1a、1b、2、3、4、5a、5b、6和7），基于MET状态（METex14或MET扩增）和之前的治疗线确定队列。患者在21天的治疗周期中接受卡马替尼（400mg，口服，每天两次）。主要终点是ORR，并在完整分析集（所有接受至少一剂卡马替尼的患者）上进行。研究者报告了所有METex14队列（4、5b、6和7）的最终临床结果和所有研究队列（1-7）的安全性。

在2015年6月11日至2020年3月12日入组的373名接受治疗的患者中，160名（97名[61%]女性）为具有METex14的NSCLC，并被纳入四个队列：60名初治患者（队列5b和7）和100名既往接受过治疗的患者（队列4和6）。初治患者的总体中位研究随访时间为46·4个月（IQR41·8–65·4），既往接受过治疗的患者分别为66·9个月（56·7–73·9）。60名初治患者中有41名（68%;95%CI55·0–79·7）和100名既往接受过治疗的患者中有44名（44%;95%CI34·1–54·3）记录了ORR。在所有373名接受治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件是外周水肿（n=174;47%）、恶心（n=130;35%）、血肌酐升高（n=78;21%）和呕吐（n=74;20%）。164例（44%）患者发生3-4级严重不良事件，其中呼吸困难最常见（18例患者，5%）。治疗相关死亡发生在4例（1%）患者中（心脏骤停、肝炎、机化性肺炎和肺炎各1例）。

这些长期结果支持METex14是NSCLC的靶向致癌驱动因素，增加了支持卡马替尼作为初治和既往接受过治疗的METex14NSCLC患者的靶向治疗选择的证据。

表1具有METex14的NSCLC的基线特征

表2具有METex14的NSCLC的关键终点

图1具有具有METex14的NSCLC的关键终点

图3不良反应总结

图4常见不良反应

图2疾病进展伴随的基因改变

图3对卡马替尼治疗敏感和不敏感的患者的MET基因改变（A）和MET通路基因改变（B）

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