ASCO-CAP乳腺癌HER2检测指南更新

2007年，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学会（CAP）首次发布了乳腺癌人表皮生长因子受体2 (HER2) 检测实践指南，旨在规范检测流程，确保HER2检测结果的准确性，以预测HER2靶向疗法的获益情况。指南于2013年和2018年先后两次更新^[1]。

2022年DESTINY-Breast04研究结果的发布促使ASCO-CAP重新审视HER2检测指南。DESTINY-Breast04研究是一项开放标签的III期临床试验，旨在评估ADC药物德曲妥珠单抗对比化疗用于既往接受一线二线化疗后进展的HER2-low（该试验将HER2-low定义为免疫组织化学[IHC]1+或IHC 2+且原位杂交[ISH]未扩增）转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，结果显示德曲妥珠单抗能使HER2-low的转移性乳腺癌患者显著获益^[2]。该研究也促使FDA批准扩展了德曲妥珠单抗的适应症。

因此ASCO-CAP对包括DESTINY-Breast04研究在内的文献进行了系统性回顾，对相关证据进行了评估，以便纳入最新临床实践指南。

1.HER2检测仍应根据预测目的优化，识别蛋白过表达和/或基因扩增的乳腺癌患者，因为这些患者可从破坏HER2信号通路的疗法中获益。

2.改变HER2 IHC表达水平较低的报告术语（如 HER2-low）还为时尚早，但病理实验室应在其HER2检测报告（IHC 和ISH）中加入脚注，并建议注释如下：

1）HER2 IHC3+或IHC 2+/ISH扩增乳腺癌患者或可接受多种抑制HER2通路的疗法。

2）HER2 阴性（IHC 0、1+ 或 2+/ISH 未扩增）浸润性乳腺癌应更具体表述为“HER2蛋白未过表达/基因未扩增”，因为这类患者中可能存在非过表达水平的HER2蛋白。

3）HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增乳腺癌患者，可能会从细胞毒性药物治疗中获益（目前IHC 0不符合治疗条件）。

3.HER2 IHC 1+或IHC 0结果仍可按照之前推荐的评分标准判读为HER2阴性（HER2未过表达）（图1），同时必须报告半定量IHC评分，以确保能识别出符合德曲妥珠单抗治疗标准的患者。

举例：HER2蛋白过表达阴性（1+染色）。

4.由于德曲妥珠单抗的使用条件（IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增）可能取决于IHC 0/IHC 1+的阈值（尽管该阈值的临床有效性仍有待检验），病理学家可通过以下做法尽量区分IHC 1+和IHC 0的结果：

1）使用标准化 ASCO-CAP 指南评分标准检查 HER2 IHC染色切片。

2）使用高倍镜（40×）检查HER2 IHC染色切片，以便区分0和1+染色结果。

3）当结果接近0和1+的阈值时（>10%的细胞膜染色不完全，模糊/难以察觉），考虑更换观察者进行复查。

4）使用不同蛋白表达量（包括1+）进行对照，以确保检测具有适当的检出限。

5）关注原发和转移部位乳腺癌组织样本的分析前因素。

5.肿瘤学家还可以参考其他原发灶样本（或其他转移灶样本）的HER2 IHC结果，不同样本之间HER2表达水平可能存在异质性，而且相比原发灶，转移灶组织样本可能会受到多种因素影响。

指南建议第一点指出，HER2检测仍应根据预测目的优化。斯坦福大学医学院Kim Allison博士同时也是本次指南更新的主席在一次访谈中提及，最初进行HER2检测的主旨是HER2蛋白过表达或基因扩增的患者能从HER2靶向疗法中获益，所以指南也是围绕着如何区分HER2阳性（过表达和扩增）与阴性而制定和调整的^[3]。

DESTINY-Breast04研究确实对HER2的划分提出了质疑，促使大家思考是否应该将HER2-low单独划分。问题在于，该试验并非为了这一目的而设计，仍旧沿用当前的IHC评分定义标准（0、1+、2+和3+），仅将IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增的患者重新命名作为入组标准，并未纳入IHC 0 的患者，试验数据也未验证IHC 1+和IHC 2+/ISH未扩增患者之间的疗效差异，所以没有证据表明HER2-low是具有独特预后或预测价值的新的或具有可再现性的乳腺癌亚型。

在此之前，NSABP B-47研究公布了阴性结果，即辅助化疗中增加曲妥珠单抗未使HER2-low乳腺癌患者获益^[4]。约翰霍普金斯大学Antonio Wolff博士同时也是本次指南更新的另一位主席表示，DESTINY-Breast04研究使用药物德曲妥珠单抗是一种ADC，由抗HER2抗体曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。然而受试者肿瘤的生物学特征并不依赖于HER2通路，可能因为药物传递方式更高效而使患者获益。

但DESTINY-Breast04研究的显著成果仍为HER2 IHC检测提供了新的最佳实践建议，协助医生识别可能从德曲妥珠单抗中获益的患者。

HER2 IHC检测是为定性而非定量而设计的，所以IHC 0或许不等同于没有HER2蛋白表达。南加州大学的病理学家Michael Press曾提出，绝大多数乳腺癌都存在一定程度的HER2表达。受检测影响，很多IHC 0的结果并不准确，所以真正HER2阴性或HER2 0的肿瘤人群实际上非常少。而且IHC检测不适用于检测极低水平的HER2，它不具备足够的动态范围。

因此，指南更新也提供了新的注释和实践推荐，以期尽可能帮助病理学家更好地区分0和1+的结果。指南进一步指出，未来还需积累更多的临床试验数据以明确IHC 0样本中是否也含有治疗所需的HER2蛋白水平，并测试更新的检测方法能否准确量化HER2蛋白水平。此外。还需探究不同HER2表达水平是否具有不同的临床获益。

指南指出，DESTINY-Breast04研究的患者样本中，HER2 IHC 0与HER2-low缺乏稳定性，在对比原发灶和转移灶样本时，近40%的病例会在IHC 0与IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增结果之间转换。

Dr. Antonio Wolff还指出，即便有数字工具帮助病理学家对IHC 0与IHC 1+进行准确判读，IHC检测依然对分析前和分析中的微妙因素非常敏感，所以指南更新也对分析前因素做出了强调。