ESMO全肿瘤分类和筛选器 (ETAC-S)：一种评估全肿瘤治疗潜力和指导药物研发的工具

在癌症分子基础研究取得进展的同时，癌症诊断技术也在不断进步，在这一进程中研究者发现分子突变可以作为治疗的靶点。然而，尽管多种疗法对不同的肿瘤类型具有疗效，但并没有相对应的生物标志物，而精准医学的未来需要我们深入了解分子生物信息。因此目前对多种癌症生物标志物的研究，在一定程度上摒弃了以组织学或器官为导向的策略。针对共同驱动分子突变的有效分子引导疗法（MGTOs）可能加速跨肿瘤类型精准疗法的发展，有望使基于生物学的肿瘤定义逐渐取代基于器官的肿瘤分类（图1）。癌症技术与认知的提升不仅促成了首批全肿瘤MGTOs的获批，也突显出重新思考药物研发方向的必要性。

本次研究通过对全肿瘤适应证获批的药物进行总结与分析，开发了ETAC-S。ETAC-S旨在提供一套标准化的分类系统，并将其整合到药物开发过程的各个步骤中，以期能帮助研究人员、制药公司和监管机构评估MGTOs是否具有全肿瘤治疗潜力，从而为药物研发提供信息。

1.错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定(MSI-H)

基因错配修复功能（MMR）是识别和修复DNA损伤、维持基因组稳定性的一种生物通路。当肿瘤细胞中存在MMR基因功能缺失（dMMR）时，会导致MSI-H、基因组突变累积以及产生可被免疫系统识别的新抗原。2017年5月，帕博利珠单抗是首个获得FDA加速批准的全肿瘤MGTOs，用于治疗后进展的不可切除或转移性dMMR或MSI-H成人和儿童实体瘤患者。支持性证据是基于五项非对照、开放标签、多队列、多中心、单臂临床试验中149例dMMR 或MSI-H癌症患者的汇总数据，共包含15项肿瘤类型，其中90例患者为结直肠癌（CRC，客观缓解率[ORR]为36%），非CRC患者中，子宫内膜癌（n ¼ 14，ORR 36%）、胆道癌（n ¼ 11，ORR 27%）、胃/胃食管交界癌（n ¼ 9，ORR 56%）、小肠癌（n ¼ 8，ORR 38%）和胰腺癌（n ¼ 6，ORR 83%）最为常见。

2021年8月，Dostarlimab 获得FDA加速批准，用于相同的适应证。该药物获批是基于一项名为GARENT的非随机、开放标签、多队列临床试验中209例dMMR患者数据，共包含15项肿瘤类型。结果显示209例患者ORR为42%（95%CI，35%-49%），其中，子宫内膜癌ORR为45%（95% CI，35%-55%）（n ¼ 103），非子宫内膜癌ORR为 39%（95% CI，29%-49%）（n ¼ 106）。14项非子宫内膜癌中，结肠癌（n ¼ 69，ORR 36%）、小肠癌（n ¼ 12，ORR 33%）和胃癌（n ¼ 8，ORR 38%）最为常见。

2.神经营养原肌球蛋白受体激酶基因融合

所有癌症中，神经营养原肌球蛋白受体激酶基因（NTRK1、NTRK2 和 NTRK3）致癌融合率不到 1%，但却能在90%以上的特定罕见癌症中观察到。

2018年11月，larotrectinib（一种选择性TRK抑制剂）获得FDA加速批准用于既往经治或无有效治疗方案，无获得性耐药的转移性或无法手术，且有 NTRK 基因融合的成人和儿童实体瘤患者。获批是基于三项多中心、开放标签、单臂临床试验中55例患者的汇总数据，这55例患者ORR为75%（95% CI，61%-85%），共包含12项肿瘤类型，其中唾液腺肿瘤（n ¼ 12，ORR 83%）、软组织肉瘤（n ¼ 11，ORR 91%）、婴儿纤维肉瘤（n ¼ 7，ORR 100%）和甲状腺癌（n ¼ 5，ORR 100%）最为常见。2019年7月，EMA根据一项包括93例患者的更新报告，有条件批准larotrectinib用于相同适应证，报告显示ORR为72%（95% CI，62%-81%）。

2019年8月，entrectinib（口服TRK、ROS1和ALK激酶抑制剂）获得FDA加速批准用于相同适应证，获批是基于三项多中心、开放标签、单臂临床试验中54例成年患者的汇总数据，结果显示这54例患者ORR为57%（95% CI，43%-71%），共包含10项肿瘤类型，其中软组织肉瘤（n ¼ 13，ORR 46%）、非小细胞肺癌（NSCLC，n ¼ 10，ORR 70%）、乳腺样分泌癌（n ¼ 7，ORR 86%）、乳腺癌（n ¼ 6，ORR 83%）和甲状腺癌（n ¼ 5，ORR 20%）患者最为常见。2020年5月，EMA根据74例患者数据，有条件批准了同一适应证，这74例患者ORR为64%（95% CI，52%-74%）。

3.肿瘤突变高负荷（TMB-H）

TMB是衡量肿瘤DNA突变数量的指标。2020年6月，帕博利珠单抗获得FDA加速批准用于TMB-H的实体瘤患者，获批基于一项具有前瞻性意义的回顾性分析，分析纳入了KEYNOTE-158研究中102例先前接受过治疗，TMB-H（每兆位基因组序列有10个体细胞突变，10 mut/Mb）的不可切除或转移性实体肿瘤患者。分析结果显示这102例患者ORR为29%（95% CI，21%-39%），共包含9项肿瘤类型，其中小细胞肺癌（n ¼ 34，ORR 29%）、宫颈癌（n ¼ 16，ORR 31%）、子宫内膜癌（n ¼ 15，ORR 47%）、肛门癌（n ¼ 14，ORR 7%）、外阴癌（n ¼ 15，ORR 17%）和神经内分泌瘤（n ¼ 5，ORR 40%）最为常见。

4.BRAF V600E 基因突变

BRAF V600E突变可能发生在任何肿瘤中，其中黑色素瘤和甲状腺癌的发生率最高。2022年6月，Dabrafenib联合Trametinib获得FDA加速批准用于既往治疗后出现进展BRAFV600E突变的不可切除或转移性≥6岁实体瘤患者（不包括CRC）。在此之前FDA已批准Dabrafenib联合Trametinib用于BRAFV600E突变的包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和未分化甲状腺癌在内的晚期特定癌症患者。此次获批基于两项多队列、多中心、非随机、开放标签的临床试验和一项针对儿童患者的I/IIa期临床试验。试验结果显示，131例成年患者ORR为41%（95% CI 33%-50%），共包含13项肿瘤类型，其中胆道癌（n ¼ 48，ORR 46%）、高级别胶质瘤（n ¼ 48，ORR 33%）、低级别胶质瘤（n ¼ 14，ORR 50%）和低级别浆液性卵巢癌（n ¼ 5，ORR 80%）最为常见；36例儿童患者ORR为25%（95% CI 12%-40%）。

5.RET基因融合

RET基因融合是多种癌症的强致癌因素。2022年9月，Selpercatinib获得FDA加速批准用于治疗后出现进展携带RET基因融合的晚期或转移性成人实体瘤患者，获批基于一项多中心、开放标签、多队列I/II期临床试验中41例共涉及14项RET融合阳性患者的数据分析，ORR为44%（95% CI，29%-60%），其中胰腺癌（n ¼ 11，ORR 55%）、CRC（n ¼ 10，ORR 20%）最为常见。2024年3月，EMA根据一项包含52例患者的更新数据，有条件批准了同一适应证，数据显示52例患者ORR为44%（95% CI，31%-59%）。2024年5月，FDA基于LIBRETTO-121研究数据扩大了对2岁及以上儿童患者的加速批准。

研究人员对上述支持全肿瘤获批的临床数据进行分析，提出一套全肿瘤潜力筛选最低标准作为实用筛选工具（ETAC-S），在药物研发阶段，建议根据肿瘤类型、ORR、可评估患者数量这三个要素来筛选实验结果，判断药物是否具有全肿瘤治疗潜力。具体来说，在难治性疾病情况下，药物必须在至少三分之二的肿瘤类型中（≥4项肿瘤类型）显示至少20%的ORR，每项肿瘤类型至少有5例可评估患者（图3）。

全肿瘤潜力筛选最低标准建立后，根据全肿瘤适应证获批的数据对这一最低标准进行了测试。

第一个是2024年4月，抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗获得FDA加速批准，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化 3þ）的实体瘤患者，获批基于三项多中心临床试验中192例患者的汇总数据，192例患者ORR为50%（95% CI，43%-57%），共包含16项肿瘤类型，有9项肿瘤类型至少有5例可评估患者，其中有8项（89%）ORR为20%。

第二个是2024年6月， repotrectinib获得FDA 加速批准用于治疗存在NTRK基因融合的局部晚期或转移性成人实体瘤患者。获批基于一项多中心、开放标签、多队列、单臂I/II期临床试验中88例携带NTRK基因融合的实体瘤成人患者数据，88例患者ORR为53%（95% CI 42%-64%），共包含15项肿瘤类型，有4项肿瘤类型至少有5例可评估患者，这4项肿瘤类型的ORR均为20%。

经过测试，以上两个批准所使用的数据符合ETAC-S的最低标准。研究人员认为 ETAC-S 很容易在药物开发的早期阶段筛选具有潜在全肿瘤活性的MGTOs。但是制定一个最低标准是判断全肿瘤潜力的必要条件而非充分条件，还应在设计合理的临床试验中进一步验证，以明确是否合格，并进行进一步的监管评估。

为了避免将 MGTOs 的全肿瘤效果与肿瘤特异性效果粗暴地划清界限，研究小组还提出了一种概念分类法。虽然MGTOs的疗效是由靶向关键分子突变驱动的，但它可能会受到肿瘤特异性生物学调节的影响，或者仅在肿瘤特异性生物学背景下才具有活性。因此，研究人员建议将“靶向驱动分子突变”与“肿瘤特异性生物学”的相互作用作为一个实用的概念基础，对MGTOs的治疗效果进行分类，并提出了三个类别（图4）：

1. 全肿瘤型：主要是靶向驱动分子突变决定疗效，与肿瘤特异性生物学无关（例如TRK抑制剂对携带NTRK基因融合肿瘤患者的疗效）；

2. 肿瘤调控型：靶向驱动分子突变的疗效受到肿瘤特异性生物学的调控（例如PARP抑制剂对携带BRCA1/2基因突变/同源重组缺陷肿瘤的疗效）；

3. 肿瘤限制型：靶向驱动分子突变的疗效仅存在于肿瘤特异性生物学背景下（例如PI3K抑制剂对PIK3CA突变乳腺癌的疗效）。

尽管还需要进一步的工作来明确分类的临界值，但这种分类法目前已具有优化药物开发、加快获得难治性疾病有效疗法的潜力。对在不同肿瘤类型中观察到的不同疗效进行更精细的分类，将有助于监管机构构建一个标准化的药物开发框架、简化独立科学咨询、效益/风险评估的过程。

本次研究还拟议了一个全肿瘤药物开发框架（图5）。研究的主要作者之一，ESMO当选主席Fabrice André教授表示：“一直以来，临床前研究、临床试验和治疗方案通常都是针对特异性器官量身定制，这种对基于器官分类的执着正在方方面面阻碍癌症诊疗的发展，也与新的科学理念背道而驰。”André教授还指出：“进行全肿瘤试验有望在控制成本的同时加快临床研究速度，但目前为止，由于缺乏标准方法，这类试验的实施受到了诸多限制，很多关键问题，包括如何定义相关的生物标志物、如何测试是否应将某些癌症排除在标准之外等还有待解决。”^[2]

临床前研究。这一阶段是促进药物发现，检验新假设，研究耐药机制，并探究各种组合策略。临床前研究的重点包括深入了解各类型肿瘤的生物学特性、分子突变的结构/功能、与癌症多维分子病理生理学的相互关系、药物作用机制以及耐药机制的研究。目前迫切需要优化准确的生物标志物共同开发流程，为早期药物开发、剂量选择和试验设计提供信息。在全肿瘤背景下，对伴随诊断进行严格的分析验证至关重要，可以利用快速发展的人工智能辅助药物开发。

早期临床试验。包括篮式试验、平台试验和无缝试验在内的新型临床试验设计，是检验临床前研究的理想选择。除了需要可靠的临床前数据为临床试验设计提供依据外，建议统计学和药理学专家参与整个试验设计过程，以优化药物开发和全肿瘤活性筛选。临床试验方案应尽可能具备适应性和灵活性，以便必要时进行修改。在此阶段，对临床前阶段经过分析验证的伴随诊断进行临床验证至关重要，其结果可为生物标记物的开发提供新的见解和假设。

若全肿瘤潜力筛选失败，但药物仍显示出肿瘤限制性活性信号时，建议应在传统的特定肿瘤随机对照试验（RCT）环境中进一步开发，或在无法进行随机化时，通过使用真实世界研究（RWD）的创新研究设计来获得支持。此外，还应为耐药机制研究提供激励，因为耐药机制可能会是早期临床全肿瘤概念验证失败的潜在原因。当存在替代信号通路激活驱动癌症进展时，研究组合策略有机会揭示克服耐药性的潜在方法。相反，如果方案通过了最低标准，那么该疗法将被ETAC-S筛选为具有全肿瘤潜力的阳性疗法，但还仍需进一步的临床试验证据。

另外，当存在未被满足的临床需求时，若试验方案效果显著，可以考虑在得到进一步确认之前，获得全肿瘤有条件/加速批准。ETAC-S可用于支持监管决策，然而，不论是全肿瘤还是特定肿瘤策略的选择都应以疾病背景、未满足的需求、效应量和整体数据为指导，并应根据监管机构的框架进行个案评估。监管机构应及早、持续地参与并提供科学建议，以简化滚动、连续的药品注册流程。在全肿瘤治疗药物获得有条件批准时，监管机构应要求上市许可持有人承诺提供批准后的确证性证据，以获得常规批准，或在没有确证性证据的情况下撤销有条件/加速批准。

确证性证据。理想情况下，应通过RCT来获得确证性证据，RCT是评估疗效以确保患者实际获益的金标准。若药物在早期I-II期临床试验中显示出显著全肿瘤活性，可以继续在泛肿瘤RCT中进行检验。如果MGTOs显示出肿瘤调节效应，可以考虑进行包含不同肿瘤类型多个队列的II期或III期RCT。在这一阶段，随机分组应针对最新有效的治疗方案，而不是安慰剂或难治性环境下的无效对照。如果随机化不可行或不符合伦理，可以使用具有高效试验扩展功能的确证性篮式试验设计、实用临床试验等方式，甚至是使用有条件批准后产生的RWD进行方法学上严谨的试验模拟。应优先选择基于生存期的硬性生存终点，以促进卫生技术评估。

研究总结分析了截至2023年12月的全肿瘤适应证获批证据，并据此提出一套可以筛选全肿瘤潜力的最低标准；研究以“靶向驱动分子突变”与“肿瘤特异性生物学”的相互作用为基础，根据治疗效果对MGTOs进行分类，提出了一个新的概念分类法；研究还拟议了一个全肿瘤药物开发框架以期优化全肿瘤药物的开发流程。