资讯丨FDA 投票支持对胃癌和食管癌的免疫治疗进行限制

2024年9月底，美国食品和药物管理局（FDA）小组召开会议，讨论是否限制在不可切除或转移性食管鳞癌和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、微卫星稳定的胃/胃食管腺癌患者中使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。

在会议期间，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）投票赞成将这些免疫治疗药物的使用限制在程序性死亡配体1（PD-L1）表达≥1%的患者中。

FDA最初曾批准了这两种免疫检查点抑制剂与化疗联合用于这两种肿瘤，而无论患者的PD-L1状态如何。FDA还批准了纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗食管癌，无论PD-L1表达如何。批准是基于意向治疗人群的总体获益，而不是特定的PD-L1表达亚组。但从那时起，其他研究（包括该机构自己对批准试验的汇总分析）发现，总生存期获益仅限于PD-L1表达为1%或更高的患者。这些发现引起了担忧：PD-L1表达无表达或低表达的患者面临与免疫治疗相关的风险，包括死亡，但益处却微乎其微。然而，在该采取行动之前，FDA希望获得ODAC的建议。它询问了14人小组，对于PD-L1表达低于1%的患者的两种适应症，风险收益评估是否“倾向于在一线使用PD-1抑制剂”。

在针对每个适应症的两个几乎一致的决定中，专家组投票认为风险-收益评估是不利的。换句话说，对于没有PD-L1表达或低表达的患者群体来说，风险确实大于益处。该决定也适用于替雷利珠单抗，它也正在接受FDA审查，用于治疗相同的适应症。投票是在FDA科学家和三家制药公司进行了数小时的听证后进行的。

帕博利珠单抗的制造商默克公司反对任何说明书更改。纳武利尤单抗的制造商百时美施贵宝（BMS）也希望保持适应症，但表示任何适应症的变化都应该一视同仁（class-wide），以避免混淆。替雷利珠单抗制造商BeiGeneUSA对1%的PD-L1临界值没有异议，因为其注册试验显示仅对该水平或更高水平的患者有益。总的来说，默克和百时美施贵宝表示，PD-L1高表达患者的确获益更多，但PD-L1表达低或无表达的患者有时也可以从治疗中受益。这两家公司例举了几名患者证明这些药物的好处，并指出像这样的患者可能会因此失去使用机会。但某ODAC小组成员指出，死于免疫治疗并发症的患者并没有机会发声。

两家公司还对将治疗决定权从肿瘤学家手中夺走，以及需要额外的活检来确定肿瘤PD-L1表达是否在治疗期间的某个时间点超过阈值表示担忧。由于这一潜在的新限制，这些公司担心保险公司更不可能为低PD-L1表达或无PD-L1表达者的检查点抑制剂付费。ODAC不为所动，由于多项试验的结果一致，FDA的数据主导了这一天的结果。

在对这三家公司对近4000名患者的不可切除或转移性HER2阴性、微卫星稳定的胃/胃食管腺癌批准试验进行的汇总分析中，PD-L1水平低于1%的患者没有显示出显著的总生存获益（风险比为0.91，95%CI：0.75-1.09）。免疫疗法联合化疗的中位总生存期仅多1个月——13.4个月，而单独化疗为12.4个月。FDA对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的汇总分析也显示没有总生存获益（HR，1.1;95%CI，0.76-1.58），趋势表明有害。免疫治疗联合化疗的中位总生存期为14.6个月，而单独化疗的中位总生存期为9.8个月。

尽管对食管鳞状细胞癌进行了投票，但小组成员对基于三项食管鳞状细胞癌试验中PD-L1水平低于1%的160多名患者做出决定持保留态度。尽管如此，一位小组成员表示，这可能是“我们可以得到的最好的数据集”。

这些公司都使用不同的方法来测试PD-L1水平，与会者呼吁进行统一的、标准化的PD-L1检测。FDA肿瘤学卓越中心负责人、医学博士RichardPazdur表示，该机构多年来一直在与公司合作，以让他们同意进行此类检测，但没有成功。

如果FDA最终决定根据PD-L1水平限制免疫疗法在该患者群体中的使用，保险公司的承保范围可能会变得更加有限。Pazdur询问这些公司是否愿意扩大其患者援助计划，为PD-L1表达低或无表达的患者提供免费免疫检查点阻滞剂。百济神州和BMS似乎对这个想法持开放态度。默克则表示，“得......想想看。”