前沿观点 | 2024年Lasker-DeBakey奖得主：回顾GLP-1治疗肥胖症的历程

长期以来，肥胖症缺乏有效且安全的治疗方法，这与2型糖尿病（T2D）治疗自20世纪50年代以来的蓬勃发展形成鲜明对比。尽管肥胖症患者人数不断增加，甚至达到了流行病的程度，但肥胖症并未同T2D一样被广泛视为一种疾病。如今，基于GLP-1生物学效应的有效治疗方法已出现。

GLP-1最初是在糖尿病研究中发现的，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）是T2D的重要治疗药物。早在20世纪80年代，科学界就发现了啮齿动物大脑中广泛表达GLP-1受体。丹麦Hagedorn研究所的Ole Madsen教授通过肿瘤驱动动物模型，发现这些动物的胰高血糖素、GLP-1和肽YY水平升高，厌食症严重，且循环中的GLP-1水平非常高。英国Hammersmith医院的Stephen Bloom教授则通过将GLP-1直接注射到禁食大鼠的大脑中，观察到食物摄入量大幅减少，并指出GLP-1可能是一种神经递质。

天然GLP-1并不是理想的候选药物，其药代动力学和药效学表明，为了达到最佳治疗效果，需要全天24小时维持药理浓度。然而，天然GLP-1会迅速降解并清除，半衰期非常短，且难以配制。虽然长效的GLP-1或其简单类似物进入了临床试验，但由于皮肤反应并未取得成功。

第一个长效GLP-1RA是利拉鲁肽（Liraglutide），是一种与天然GLP-1具有97%同源性的人工合成脂肪酸酰化GLP-1类似物。利拉鲁肽的设计原理是将C16脂肪酸通过一个氨基酸间隔体连接到肽序列上，这一独特设计使得利拉鲁肽能够与白蛋白上的脂肪酸结合位点结合，从而利用白蛋白作为药物储存库。利拉鲁肽药效强大，每日一次皮下注射，可24小时维持药理学浓度。利拉鲁肽在欧洲（2009年）和美国（2010年）获批用于T2D治疗；后于2014年经FDA批准用于肥胖症治疗。

GLP-1RAs除了调节葡萄糖和能量稳态外，还能够调节炎症稳态，且长效GLP-1Ras可使高敏感C反应蛋白降低50%。此外，GLP-1RAs还能降低收缩压和甘油三酯。临床研究表明，GLP-1RAs具有广泛获益，包括降低心血管和肾脏风险，改善心力衰竭、骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停。目前正在进行的研究还包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病和阿尔茨海默病。从根本上说，GLP-1RAs展示了一种新理念，即一种药物类别可对多种疾病产生不同的作用效果。

司美格鲁肽（Semaglutide）是第二个获批用于肥胖症治疗的GLP-1RA，也是首个实现两位数体重减轻的药物。对于这种被低估且不被充分认知的疾病，有效治疗的影响呈指数级增长。虽然肥胖症患者可能不会明显感觉到糖尿病或心血管和肾脏健康有所改善，但他们会注意到饥饿感和饱腹感的变化，以及身体功能和日常活动能力的改善。临床证据表明，这些药物可通过增加饱腹感、减少饥饿感和食欲，改变饮食选择，帮助患者有效管理能量摄入。

回顾历史，治疗特定疾病的有效药物开发总是能够增进我们对该疾病和药物本身的认识。肥胖症是许多健康问题的根本原因，在解决肥胖问题时应朝着预防和维护健康的方向努力。

GLP-1的全部潜力可能才刚刚开始显现；关于GLP-1在心血管疾病、肾脏疾病以及其他领域中的应用，仍需进一步探索。在肥胖症领域，许多医学界的领军人物多年来不懈努力，倡导将肥胖症视为一种严重的慢性疾病，并积极总结基于循证的治疗方法。GLP-1 RA在其中起到了催化作用，但仍有大量工作需要完成，这需要学术界、企业和社会之间的持续协调合作。

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