德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌患者的多中心、随机、2 期试验（DESTINY-CRC02）的主要结果

德曲妥珠单抗在HER2阳性、RAS野生型和BRAF野生型难治性转移性结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的活性。对于RAS突变患者和既往接受过抗HER2治疗的患者，有必要进行剂量优化和进一步的疗效评估。本研究旨在评估两种剂量的德曲妥珠单抗（5·4mg/kg和6·4mg/kg），以确定经治、HER2阳性、RAS野生型或突变型转移性结直肠癌患者的推荐剂量。

DESTINY-CRC02是一项多中心、随机、两阶段、双臂、2期研究，在澳大利亚、比利时、法国、意大利、日本、韩国、西班牙、台湾、英国和美国的53家研究型医院和医疗中心进行。入组条件包括：年龄在18岁及以上或20岁及以上（取决于地区），有病理记录的结直肠癌，并且不可切除、复发性或转移性、HER2阳性、RAS野生型或突变、ECOG为0或1、既往接受过化疗、抗EGFR、抗VEGF或抗PD-L1治疗。在第1阶段，患者通过安全的交互式反应技术系统随机分配（1：1）接受每21天静脉注射5·4mg/kg或6·4mg/kg德曲妥珠单抗。分层因素为ECOG体能状态、HER2状态和RAS状态。在第2阶段，患者仅被分配到5·4mg/kg治疗组。主要终点是通过盲法独立中心审查确认的客观缓解率，在所有分配治疗的患者（完整分析集）中进行评估。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了安全性评估。

在2021年3月5日至2022年3月29日期间，对135名患者进行了集中筛查，其中122名患者入组。在第1阶段，40例患者被随机分配接受德曲妥珠单抗5·4mg/kg和6·4mg/kg。在第2阶段，另有42名患者被纳入5·4mg/kg组。入组患者中64名（52%）患者为男性，58名（48%）为女性。5·4mg/kg组的中位随访时间为8·9个月（IQR6·7–10·5），6·4mg/kg组为10·3个月（5·9–12·7）。5·4mg/kg组经盲法独立中心审查确认的客观缓解率为37·8%（31/82），6·4mg/kg组为27·5%（11/40）。德曲妥珠单抗在所有关键亚组中的HER2免疫组化评分3+患者中均显示出活性，包括5·4mg/kg组中的RAS突变患者。

5·4mg/kg组的83名患者中有34名（41%）、6·4mg/kg组的39名患者中有19名（49%）发生3级或更严重的药物相关治疗中出现的不良事件。5·4mg/kg组中最常见的3级或以上的药物相关不良事件是中性粒细胞计数减少（83例患者中有13例，16%）、贫血（6例，7%）、恶心（6例，7%）和白细胞计数减少（5例，6%），6·4mg/kg组中为中性粒细胞计数减少（39例患者中有10例，26%）、贫血（8例，21%）、血小板计数减少（4例，10%）和白细胞计数减少（4例，10%）。5·4mg/kg组83例患者中有11例（13%）发生药物相关严重不良事件，6·4mg/kg组39例患者中有6例（15%）发生;5·4mg/kg组最常见的是恶心（3例，4%），6·4mg/kg组最常见的是疲劳（2例，5%）、中性粒细胞减少症（2例，5%）和血小板减少症（2例，5%）。5·4mg/kg组（由于肝功能衰竭）的一名（1%）患者发生了与死亡相关的药物相关治疗中出现的不良事件。在5·4mg/kg组的7例（8%）患者观察到经判定的药物相关间质性肺病或肺炎事件，均为1级或2级；6·4mg/kg组的5例（13%）患者发生，其中4例1级或2级，1例5级。

良好的疗效和安全性支持德曲妥珠单抗5·4mg/kg作为既往治疗的HER2阳性转移性结直肠癌患者的最佳剂量，包括具有RAS突变、既往抗HER2治疗或两者兼而有之的患者。