【肿瘤血管狙击手】解读“栓塞微球”的多样材质

癌症死亡率逐年攀升，尽管手术、放疗和化疗是当前主流的标准治疗方法，但仍存在不可忽视的局限性。介入治疗因其微创、定位精准、可重复性高、并发症发生率低及治疗效果显著等优势，在临床中得到广泛应用。

栓塞微球作为血管介入治疗的基石，是一种由生物相容性材料制成的微小球状物质，直径一般在1-900 Um之间，其中直径<500nm的称为纳米微球。通过导管输送将栓塞微球至目标部位，通过阻断目标血管血液供应，有效治疗肿瘤并实现止血，或者通过局部栓塞将药物微粒或物理特性递送到疾病病灶部位，以实现局部治疗，广泛应用于多种实体肿瘤及其他疾病的治疗。例如肝癌治疗中耳熟能详的肝动脉化疗栓塞术（TACE），就会应用到栓塞微球技术。

与其他类型的栓塞剂相比，栓塞微球的材料更具有多样性，可手动控制微球颗粒的尺寸，以满足不同血管的大小，实现精准血管栓塞，提升靶向性，并具备载药缓释功能，因而在肿瘤治疗中前景广阔。

近年来，微球栓塞剂发展迅速，疗效显著，人们也从不同维度对栓塞微球进行研究和探索。根据生物降解性，可将栓塞微球分为不可降解和可降解两类，本期内容，将带大家认识一下不可降解栓塞微球和可降解栓塞微球。

栓塞微球载体材料分为天然与人工合成两大类，大多数为聚合物。对于一些不希望再通的恶性肿瘤治疗，就需要使用不可降解材料将肿瘤血管永久闭塞。

常见的不可降解栓塞微球材料包括以下几类：

1. 聚乙烯醇（PVA）栓塞微球：是最典型的不可降解的栓塞性微球，国外研究证实聚乙烯醇具有永久性栓塞的特征，PVA微球因其良好的水溶性、生物相容性和化学稳定性而被广泛应用。然而，传统的PVA颗粒形状不规则且大小不一，容易导致血管堵塞。因此，研究者们开发了单分散PVA微球，通过控制微球的尺寸和形态，显著提高了栓塞效果。例如，利用一步电喷雾法制备Fe3O4@PVA微球用于动脉栓塞时磁共振成像，以及碘-聚乙烯醇@聚多巴胺（I-PVA@PDA）微球拥有计算机断层扫描成像、载药和栓塞三重功能。

2. PVA修饰的栓塞微球：

DC Bead™微球：DC Bead™是磺酸盐基团修饰的PVA聚合物水凝胶微球，是第一个成功应用于临床的药物洗脱微球，它能够与阿霉素等蒽环类药物结合，通过离子交换机制缓慢且持续地释放药物。该微球于2002年在欧洲上市，并被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于栓塞血管瘤和动静脉畸形。

DC Bead LUMI™微球：在DC Bead™的基础上，DC Bead LUMI™微球增加了成像能力，能够在X射线下清晰显影，从而实现了栓塞过程的实时监控。DC Bead LUMI™尤其适用于肝癌的治疗，能够提供更为精确和安全的栓塞效果。

3. 聚乙二醇（PEG）：PEG 是一种由重复的乙二醇单元组成的聚合物，有着良好的生物相容性及亲水性，但是 PEG 链段在人体内很难降解。LifePearl是目前唯一一款市售的由 PEG 组成的栓塞微球，是由 PEG 和 3-丙烯酸丙酯的水凝胶网络组成，其尺寸分布因为校准的严格而变得更加精确。例如，LifePearl微球，可装载各种蒽环类药物如阿霉素、表阿霉素等。

4. 乙基纤维素微球：乙基纤维素是一种无毒、生物相容性好、价廉易得的高分子材料，由于其非生物降解性，是常用的永久栓塞剂，在体内可达到长期栓塞的效果。

可降解栓塞微球能够在完成栓塞任务后逐渐降解并被人体吸收，避免了永久性植入物可能带来的并发症。这类微球主要包括明胶、海藻酸钠和壳聚糖微球。

可降解性栓塞微球的载体材料如：

1. 海藻酸钠微球：海藻酸钠是一种从褐藻中提取的天然多糖，具有良好的生物降解性、生物相容性、生物粘附性和体内降解性等特点，成本较低且较易提取。海藻酸钠微球通过与二价或三价阳离子（如钙离子）交联形成凝胶结构，能够负载和缓释抗肿瘤药物。研究表明，海藻酸钠微球在肿瘤栓塞治疗中表现出良好的栓塞效果和药物控释性能。例如，多功能海藻酸钙栓塞微球，可结合经导管动脉化疗栓塞和热疗，给予肿瘤消融协同治疗的效果。

2.明胶微球：明胶是从胶原蛋白中提取的纤维蛋白，是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，具有良好的生物降解性和生物相容性。明胶微球可以通过喷雾干燥法、冷冻干燥法、单凝聚法、复凝聚法和乳化交联法等多种方法制备，并能够负载化疗药物进行靶向栓塞治疗。例如，通过微流控技术制备的明胶微球能够实现药物的高效负载和可控释放，显著提高了肿瘤治疗效果。

3.聚乳酸（PLA）微球：聚乳酸又名聚丙交酯，是以玉米为主要原料的合成降解性高分子药物载体材料，具有无毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性较好等优点，在人体内最终代谢为水和二氧化碳。是第一批通过美国FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典的可生物降解材料。适用于前列腺癌和子宫内膜异位症的亮丙瑞林PLA微球被FDA 批准后，PLA也逐渐成为制剂研发领域的热点，陆续有不少以PLA为载体的微球制剂上市。

4.聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）微球：PLGA是PLA和聚乙醇酸（PGA）的共聚物，已被FDA批准用于临床，由于其良好的生物相容性和在生理环境中的降解性，无毒副作用，被广泛应用于医学工程材料和药物递送领域。PLGA还可以与其他聚合物或分子偶联，使最终的共聚物具有更好的力学和生物性能。在所有已上市的微球产品中，PLGA 是最常用的载体材料，Lurpon Depot、Sandotatin LAR、Risperda Consta等均是以 PLGA 为载体制备的微球。

5. 结冷胶（GG）微球：是一种由鞘氨醇单胞菌产生的线性聚合物，凝胶的聚合物链由 l-鼠F糖、d-葡萄糖和 d-葡萄糖醛酸的四糖重复单元组成，可在各种食品中用作稳定剂、增稠剂、多功能结构剂和胶凝剂，由于其生物相容性和低细胞毒性，GG 已被研究者作为生物医学工程的候选材料，主要研究方向是将载药纳米颗粒装入微球中，形成载药纳米颗粒-微球复合体。

6. 壳聚糖微球：壳聚糖是从甲壳类动物外骨骼中提取的天然高分子聚合物，因其安全性高、生物相容性好，且具有广谱抗菌、促进组织修复、止血以及提高人体免疫力等作用，能够负载多种抗肿瘤药物进行栓塞治疗，被广泛应用于生物医学和药物递送领域。此外，壳聚糖微球还具有良好的靶向性和控释性能，能够进一步提高栓塞治疗的效果。壳聚糖作为药物载体常被制成微球或纳米球，通过控制壳聚糖的分子量和脱乙酰度可以调节药物的释放动力学，壳聚糖微球的制备方法有乳化交联法、离子诱导凝胶法和喷雾干燥法。

参考文献：

[1] Gao F, et al. Current research status and development prospects of embolic microspheres containing biological macromolecules and others. Int J Biol Macromol. 2024 May;267(Pt 2):131494.

[2] 李瑞.等，动脉栓塞微球的研究进展，生物医学工程与临床，2023

[3] 陆新月, 吕慧侠. 微球给药系统载体材料的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2018, 49(5):9.

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