吉非替尼联合安罗替尼一线治疗携带EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效及安全性

研究封面

研究背景：2020年，中国新发肺癌患者82万，死亡患者72万，占全球肺癌死亡人数的40%。中国人群中，60%的患者携带驱动基因突变，而EGFR是最常见的突变类型。多项临床实验显示，对于这部分患者，一代/二代或三代EGFR-TKI类药物可以改善患者PFS并提高生活质量，成为这部分患者标准治疗选择，但多数患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败。血管内皮细胞生长因子(VEGF)通路在肿瘤新生血管生成中发挥了重要作用，既往研究显示对VEGF和EGFR通路的双重阻断，可以提高疗效并延缓耐药的发生。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，其对于VEGF和EGFR的高效阻断，使其产生了显著的抗肿瘤活性。ALTER-0303研究数据显示，该药单药后线应用，可显著改善患者OS和PFS，安罗替尼已获批单药三线治疗非小细胞肺癌患者。此外，安罗替尼口服用药更加便捷。本研究旨在探索对于携带EGFR敏感突变的患者，在标准吉非替尼治疗基础上进一步联合安罗替尼能否延长患者的生存获益。

研究方法：这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在中国18家中心进行。研究纳入组织病理学确认的IIIb或IV期非小细胞肺癌患者，患者携带19del或21L858R突变，既往未接受过任何治疗且至少有一个可测量病灶。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为吉非替尼250mg，口服，每日一次联合安罗替尼12mg，口服2周休息1周。主要研究终点为 PFS，次要研究终点为OS、ORR、DCR、DOR及安全性等。

研究结果：从2019年4月至2021年8月，共计382例患者接受筛查，315例患者随机，联合治疗组和单纯靶向治疗组分别入组157例和158例患者全组，全组中位年龄59周岁，43.9%的患者为男性，92.9%的患者有一个远处转移病灶，包括31.9%的患者有脑转移，13.9%的患者有肝转移，19del和21L858R突变的患者占比分别为51.9%和48.1%8。联合治疗组和单药治疗组的中位随访时间分别为18.5个月和18.2个月。

疗效：数据分析时，两组分别出现99例和114例PFS终点事件。两组中位PFS分别为14.8个月和11.2个月，HR=0.64，P=0.003。亚组分析显示，不同临床病理特点的患者都可以从这一联合治疗中获益。携带19del的患者，两组中位PFS分别为15.2个月和12.2个月，HR=0.60；携带21L858R突变的患者，两组中位PFS分别为12.9个月和8.6个月，HR=0.63；基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为13.8个月和8.3个月，HR=0.47，P=0.002；基线无脑转移的患者，两组中位PFS分别为15.0个月和12.0个月，P=0.05。联合安罗替尼未改善OS，两组中位OS分别为31.2个月和未达到，HR=1.12。亚组分析并未观察到有OS获益的亚组，两组ORR分别为76.1%和64.5%，中位响应持续时间分别为12.5个月和9.5个月。伴随研究显示，联合治疗组在基线、首次疗效评估和疾病进展时，分别有12.6%、0%和2.6%的患者出现EGFR扩增，而这一比例在吉非替尼单药组分别为13.0%、0%和17.3%，联合治疗改变了EGFR扩增的比例。

PFS数据

安全性数据