帕博利珠单抗联合化疗后线治疗EGFR-TKI耐药的肺癌患者的疗效及安全性：III期KEYNOTE-789研究

研究封面

研究背景：以PD-1和PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂为驱动基因突变阴性患者带来了新的治疗选择。通常认为，驱动基因突变阳性的患者不能从免疫治疗中获益。帕博利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，KEYNOTE-189研究中，针对EGFR突变或ALK融合基因阴性的患者，在含铂双药治疗基础上联合帕博利珠单抗可以改善患者OS，无论PD-L1表达水平。本研究旨在探索针对携带EGFR基因突变且TKI类药物耐药的非鳞、非小细胞肺癌患者，在标准含铂双药治疗基础上，进一步联合帕博利珠单抗的疗效及安全性。 

研究方法：这是一项随机、双盲、III期临床研究，共在全球139家中心进行。核心入排标准包括年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的IV期非鳞、非小细胞肺癌患者，PS评分0~1分，基于RECIST1.1标准有一个可测量病灶，患者携带19del或21L858R突变且既往接受TKI类药物治疗后出现疾病进展。如果患者接受三代靶向药物治疗，则无论T790M突变状态均可入组，如果患者接受一代或二代药物治疗，则需要检测T790M突变状态。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为培美曲塞500 mg/m²，顺铂75 mg/m²，或卡铂AUC=5，每三周一次，治疗4个周期；或在此基础上给予上限不超过35周期的帕博利珠单抗治疗。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于PD-L1表达水平(以50%作为截断值)、既往是否接受奥希替尼以及区域(东亚、非东亚)进行分层。主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点包括ORR、DOR等。 

研究结果：从2018年7月至2020年8月，共计429例患者随机，联合免疫治疗组和单纯化疗组分别入组245例和247例患者，两组患者基线特点均衡可比，全组中位年龄63周岁，男性占比分别为38.0%和38.9%，腺癌占比分别为97.6%和98.4%，基线分别有20.8%的患者和19.0%的患者有脑转移，PD-L1≥50%的人群，两组分别为21.2%和20.6%；1%~49%的患者，两组占比分别为22.0%和29.1%；＜1%的患者，两组分别为51.8%和45.7%，另有4.9%和4.5%的患者样本不可评估。两组分别有11.4%和13.4%的患者一线接受奥希替尼治疗，分别有35.9%和35.6%的患者二线接受奥希替尼治疗；19del患者占比为56.7%和57.5%，21L858R突变患者占比分别为42.0%和41.3%。

疗效：第二次数据中期分析时，全组中位随访时间为28.6个月，412例患者出现终点事件，两组中位PFS分别为5.6个月和5.5个月，HR=0.80，P=0.0122；

两组的PFS及亚组分析

两组的OS及亚组分析

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