PD-1的基础上，有必要联合CTLA-4吗？

研究背景：免疫检查点抑制剂的应用是驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者近年的治疗突破。多项临床研究结果显示，这类药物的应用改善了患者OS。近期KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究数更新后的5年数据显示，全组人群5年OS率分别为19.4%和17.2%。CTLA-4是免疫检查点分子，且发挥了与PD-1不同的作用。伊匹木单抗是一款针对CTLA-4的单克隆抗体，可以通过激活T淋巴细胞从而提高免疫响应。CheckMate-9LA和CheckMate-227研究显示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗联合或不联合含铂双药治疗，改善了患者的OS。CheckMate-227研究5年更新后的数据显示，在PD-L1＜1%和≥1%的患者，5年OS率分别为19%和24%。尽管免疫检查点抑制剂的应用已成为常规，但是在PD-1的基础上是否有必要加入CTLA-4，仍缺乏头对头的比较。

研究背景：这是一项开放标签、随机、III期临床研究，共在日本48家研究中心进行研究，研究纳入年龄≥20周岁，组织病理学或细胞病理学确认的不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者或转移性非小细胞肺癌患者，PS评分0~1分，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为帕博利珠单抗联合化疗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于分期、性别、组织病理类型、PD-L1表达水平进行分层(＜1%、1~49%或≥50%)。药物具体剂量如下：帕博利珠单抗200mg，培美曲塞500mg/m²，卡铂AUC=5，紫杉醇200mg/m²，纳武利尤单抗为360mg，均为每3周给药一次；白蛋白紫杉醇100mg/m²，第1/8/15天给药，化疗周期数为4周期。4周期强化治疗后未进展的患者接受免疫±化疗维持。鳞癌患者化疗方案为紫杉醇，腺癌患者为培美曲塞。伊匹木单抗剂量为1mg/kg，每6周给药一次。维持治疗上限为2年。主要研究终点为OS，次要研究终点为PD-L1＜1%患者的OS，PFS、ORR、DOR及安全性等。 

研究结果：从2021年4月至2023年3月患者入组后，双免疫治疗组有7%的患者因治疗相关不良反应而导致死亡，包括4例肺炎，3例细胞因子释放综合征，2例免疫相关性心肌炎，1例脓毒血症，1例嗜血细胞综合征，因此，研究被提前终止。两组均入组147例患者，基线特点均衡可比。中位年龄均为68周岁，帕博利珠单抗组和双免疫组分别有76%和78%的患者存在远处转移病灶，PD-L1＜1%的人群占比分别为41%和39%；1~49%的患者占比分别为32%和33%；≥50%的患者占比分别为17%和16%，两组基线分别有13%和20%的患者有脑转移。

疗效：帕博利珠单抗组和双免疫治疗组的中位PFS分别为7.4个月和6.0个月，HR=0.95，P=0.74；PFS的亚组分析显示，鳞癌和非鳞癌患者的HR分别为1.18和0.90；PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，PFS的HR值分别为0.96、0.75和1.34。两组中位OS分别为20.5个月和23.7个月，HR=0.98，P=0.46。OS的亚组分析显示，鳞癌和非鳞癌患者的HR分别为1.02和0.94，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，OS的HR值分别为1.44、0.58和0.93。

安全性：两组3度及以上不良反应发生率分别为41%和60%，较常见的为中性粒细胞下降38% vs. 29%，白细胞下降21% vs. 21%。

研究结论：这项研究的疗效及安全性数据并不支持化疗联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗在初治、突变阴性非小细胞肺癌患者的应用，尽管最终结论有待于更新后的OS数据分析。

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