原发灶不明患者的个体化治疗

前言：原发灶不明的恶性肿瘤目前的研究数据较少，导致这部分患者的治疗进展缓慢。近期，Lancet Oncology发表的一项研究，基于90基因检测结果，进一步提供病灶来源的分析数据并指导临床用药，提高了这部分患者的生存时间。

研究背景：原发灶不明恶性肿瘤的(CUP)定义为经过多种诊断手段后，应仍不能明确恶性肿瘤的来源，约占所有恶性肿瘤的2%~5%。由于其涉及多种发病部位，多种病理类型，对其治疗及预后的研究较少，使这部分患者治疗进展缓慢。至今，含铂双药为基础的经验性治疗是这部分患者的标准治疗，但总体生存时间仅为一年左右。新研发的90基因检测手段是一种基于实时定量PCR的检测方法，基于基因表达谱将肿瘤分为21种类型，在验证性实验中，该检测手段具有良好的敏感性及特异性。本研究旨在探索基于该检测手段基础上，个体化治疗原发灶不明肿瘤患者的疗效及安全性。

研究方法：这是一项随机对照临床研究，纳入组织病理学确认的CUP患者。CUP定义为患者经过系统的病史采集、体格检查、血液学检查、生化检查、影像学检查及内镜检查后，仍未能发现患者原发病灶，经多学科讨论后认为可诊断为CUP。此外，年龄18~75周岁，病理类型为腺癌、鳞癌或低分化癌，既往未接受过治疗，PS评分0~2分。符合入组标准的患者按1:1的比例随机接受个体化治疗或经验性治疗。分配至个体化治疗组的患者，需提供石蜡包埋的组织切片并接受90基因检测，以进一步分析其来源，如提示相应来源，则可以进行进一步的分子标志物检测。例如，经基因检测后预测该患者组织起源为乳腺、胃、食管等位置，则患者需要进一步接受HER-2检测。如果经过基因检测后未能提示来源，则患者同样需要接受经验性治疗。经验性治疗包括紫杉醇联合铂类或吉西他滨联合铂类，上限为6周期。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、安全性等。

研究结果：从2017年9月至2021年3月，共计182例患者接受随机，个体化治疗组和经验性治疗组均入组91例患者，两组患者基线特点均衡可比。全组58%的患者为男性，96%的患者PS评分为0~1分，50%的患者仅发现有淋巴结累及。在个体化治疗组的91例患者中，83例患者经过基因检测预测了其可能的潜在来源，包括14例患者预测为胃食管来源，其中10例患者接受化疗，2例患者接受化疗联合PD-1治疗，2例患者未接受治疗；12例患者预测为肺来源，包括3例患者接受化疗，3例患者接受化疗联合贝伐单抗治疗，1例患者接受化疗联合恩度治疗，3例患者接受化疗联合PD-1治疗，2例患者接受吉非替尼治疗；11例患者预测为卵巢来源，包括1例患者接受化疗，7例患者接受化疗联合贝伐单抗治疗，2例患者接受化疗联合贝伐单抗联合奥拉帕利治疗，1例患者未接受治疗；11例患者预测为宫颈来源，包括1例患者接受化疗，8例患者接受化疗联合贝伐单抗治疗，1例患者接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，1例患者未治疗；9例患者预测为乳腺来源，包括7例接受化疗，1例接受化疗联合曲妥珠单抗治疗，1例接受化疗联合奥拉帕利治疗；7例患者预测为头颈部来源，包括2例患者接受化疗，3例患者接受化疗联合PD-1治疗，2例患者接受化疗联合西妥昔单抗治疗。在个体化治疗组中，26%的患者接受经验性化疗，45%的患者接受靶向治疗。在经验性治疗组中，分别有63%和31%的患者接受紫杉醇和吉西他滨联合铂类药物治疗，4例患者未接受治疗，2例患者未接受方案规定的治疗。

个体化治疗组和经验性治疗组经过中位33.3个月和30.9个月的随访后，共出现150例终点事件数，两组中位PFS分别为9.6个月和6.6个月，HR=0.68，P= 0.017；两组分别有60%和70%的患者出现死亡事件，中位随访时间分别为43.6个月和42.9个月，中位OS分别为28.2个月和19.0个月，HR=0.74，P=0.098，两组ORR分别为49%和46%。

3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为56%和61%，较常见的为中性粒细胞下降44% vs. 49%，白细胞下降21% vs. 31%，贫血12% vs. 11%，因不良反应而导致剂量降低患者的比例分别为21%和20%，治疗终止的比例分别为5%和2%，严重不良反应发生率分别为6%和2%，没有患者因不良反应而导致死亡事件的出现。

研究结论：这项随机对照研究结果表明，对于初治且原发灶不明的恶性肿瘤患者，通过90基因检测以指导个体化治疗，相较于经验性治疗，可以提高患者的PFS。