PD-L1 表达和肿瘤突变负荷的患者内部差异以及对非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗结果的影响

PD-L1 肿瘤比例评分 （TPS） 和肿瘤突变负荷 （TMB） 是免疫检查点抑制剂 （ICI） 在非小细胞肺癌 （NSCLC） 中疗效的关键预测生物标志物。在晚期 NSCLC 患者中，一线治疗选择通常基于 PD-L1 表达和 TMB 值（依赖程度更低）确定。因此，最大限度地提高这些检测作为预测性生物标志物的准确性至关重要。更深入地了解影响患者内 PD-L1 表达水平和 TMB值变异的因素可能有助于提高这些生物标志物的预测价值。本研究旨在确定在病程不同时间获得多个肿瘤样本的 NSCLC 患者 PD-L1 和 TMB 的变异程度、影响这些生物标志物变异的临床病理学和基因组因素，以及 PD-L1 和/或 TMB 变异对患者 ICI 治疗结果的影响。

研究纳入了在Dana-Farber 癌症研究所进行了多次 PD-L1 TPS 和/或 TMB 评估的NSCLC患者。TPS采用免疫组化法检测，TMB在OncoPanel二代测序平台上检测。基于PD-L1和TMB变异分析临床病理学和基因组学数据。

本研究总共分析 402 对 PD-L1 样本和 413 对 TMB 样本。PD-L1的一致性中等（ρ=0.53，P<0.0001），TMB的一致性高（ρ=0.80，P<0.0001）。活检间隔时间较短与 PD-L1 的一致性较高相关，但在 TMB 中则不然。PD-L1的显著增加（ΔTPS≥+50%）和减少（ΔTPS-50%）分别见于9.7%和8.0%患者。PD-L1（TMB）随ICI的干预而降低（P=0.02）。CD274、PDCD1LG2 和 JAK2 的获得性拷贝数丢失与 PD-L1 的大幅降低相关 （q<0.05）。在 ICI 前进行多次 PD-L1 评估的患者中，与至少一个样本具有 PD-L1 <1% 和另一个具有 PD-L1 ≥1） 样本的病例相比，所有样本PD-L1 ≥1%的患者客观缓解率和无进展生存期（PFS）更高。在ICI前至少有一个样本PD-L1<1%和一个样本≥1%的患者中，与最近样本PD-L1<1%的病例相比，最近样本PD-L1≥1%的病例的中位PFS更长。在 ICI 前进行多次 TMB 评估的患者中，根据最新评估，TMB ≥10 mut/Mb 的患者，与 TMB <10 mut/Mb 的患者相比，对 ICI 的 PFS 和 OS 有所改善;相反，当使用最早的TMB评估结果对患者进行分类时，没有观察到差异。

总之，本研究表明，尽管观察到具有潜在临床意义的变化，PD-L1 评估之间存在中等程度的一致性，TMB 评估之间存在高度一致性。因为与基因组变化有关，NGS 可以提示 PD-L1 的变异，例如 CD274、PDCD1LG2 和 JAK2 基因中的 CN 丢失。由于可能影响ICIs的疗效，检测PD-L1 TPS变异是有意义的，因此有必要在可能的情况下在接近治疗开始时进行 PD-L1 评估。相反，TMB 似乎是比 PD-L1 更稳定的生物标志物;然而，当基于前期 TMB 评估评估 ICI 治疗时，仍建议重新检测该标志物，因为最近的评估可能在预测 ICI 结果方面更可靠。