ROS1融合阳性NSCLC患者再添新选择

前言：ROS1融合阳性定义了一类特殊类型的晚期NSCLC患者，克唑替尼是第一款获批应用的靶向治疗药物，但颅内活性较差，部分具有较好透过血脑屏障能力的药物，可能存在CNS毒性，因此，这部分患者仍然存在未满足的临床需求。近期，《柳叶刀呼吸医学》发表了复瑞替尼治疗这部分患者的疗效及安全性数据。

研究背景：1~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带ROS1基因重排，该基因可以促进肿瘤细胞分化、增殖及转移，1/3的患者可出现中枢神经系统转移。克唑替尼是第一款批准治疗该基因突变的靶向治疗药物，但克唑替尼透过血脑屏障的能力较差，尽管恩曲替尼和瑞波替尼也获得相应批准且具有较好的通过血脑屏障的能力，但存在中枢神经系统毒性。目前，只有恩曲替尼在中国获得批准。复瑞替尼是一款新型下一代针对ALK及ROS1融合的TKI类药物。临床前研究显示，复瑞替尼针对ROS1融合阳性的动物模型显示了较好的抗肿瘤活性，且对于克唑替尼诱导的耐药突变，包括G2032R具有阻断作用。本研究旨在探索该药在ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

研究方法：这项研究包括2a阶段和2b阶段，共在中国29家中心进行。研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带ROS1基因重排。2a期患者接受80~210mg的复瑞替尼治疗；2b期患者接受160mg(安全委员会基于前期数据做出的推荐给药剂量)复瑞替尼治疗。在2a期中，纳入患者为初治或既往接受不超过三线系统治疗，随后方案进行了修订，2a期患者为初治或接受不超过一种ROS1-TKI类药物治疗。2b阶段患者包括两个队列：队列1中，患者不能接受ROS1-TKI类药物治疗。队列2中，患者仅能接受一种ROS1-TKI类药物治疗且不能接受超过三种化疗。本研究报道了2a期、2b期中的队列1的数据。此外，患者需要有至少一个可测量病灶，PS评分0~2分，无症状脑转移患者允许入组。2a期，患者接受80 mg、120 mg、160 mg或210 mg，口服，每日一次的复瑞替尼治疗。2b期队列1中，患者接受160 mg复瑞替尼治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括研究者评估的ORR、 DOR、PFS、OS及颅内抗肿瘤活性。

研究结果：从2020年3月至2022年12月，共计104例患者接受治疗，包括2a期48例，2b期56例。方案修订前，2a期有6例患者既往接受ROS1抑制剂治疗。方案修订后，这部分患者纳入安全性分析集，但排除疗效分析集。最终，2a期未接受过ROS1-TKI治疗队列、既往接受过ROS-TKI治疗队列、2b期未接受过ROS1-TKI治疗队列分别入组17例、25例和56例患者。三组中位年龄分别为54.8周岁、53.5周岁、55.8周岁，并分别有82%、87%和84%的患者有远处转移病灶，其中，脑转移病灶占比分别为29%、58%和38%。

疗效：三组ORR分别为94%、40%和88%，均为PR，无CR出现；中位响应持续时间分别为15.2个月、7.0个月和20.7个月；DCR分别为94%、72%和96%，中位PFS分别为16.5个月、5.5个月和22.1个月，三组基线分别有5例、15例和21例患者有脑转移，ORR分别为100%、40%和90%，DCR分别为100%、67%和100%，中位PFS分别为未达到、8.3个月和未达到。

安全性：全组有91%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，三度及以上治疗相关不良反应发生率为32%，较常见的为高血糖47%，恶心36%，呕吐34%。

最常见的三度及以上治疗相关不良反应包括高血糖12%，Q-T间期延长6%，SAE发生率为11%，19%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗中断。最常见的原因为蛋白尿5%，15%的患者因不良反应而导致剂量降低，2%的患者因不良反应永久性终止治疗，没有患者因不良反应而导致死亡事件出现。

研究结论：复瑞替尼在ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者中展示了较好的系统抗肿瘤活性及颅脑活性，为这部分患者提供了新的治疗选择。