Sotorasib：960mg vs. 240mg的疗效及安全性

前言：Sotorasib是第一款获得FDA批准，用于后线治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的小分子药物，前期临床试验中观察到了Sotorasib的暴露剂量与给药剂量并非成比例增加，240mg和960mg对靶点都展示了90%以上的阻断。近期，EJC杂志公布了该药两个不同给药剂量下的疗效及安全性数据。

研究背景：Sotorasib是第一款选择性、不可逆抑制KRAS G12C突变的小分子药物，已经获得美国FDA加速批准，用于后线治疗携带这一突变的转移性非小细胞肺癌患者，其960 mg，口服，每日一次的剂量，在1~3期临床试验中均展示了临床获益。在名为CodeBreaK-100的1/2期、开放标签、注册性临床研究中，患者接受Sotorasib治疗的ORR、DCR、中位响应持续时间、中位PFS、中位OS分别为37.1%、80.6%、11.1个月、6.8个月和12.5个月，2年OS率为33%，而在CodeBreaK-200这项III期随机对照临床研究中，960 mg的Sotorasib相较于多西他赛显著改善PFS，HR=0.66，且具有更好的安全性。两组ORR分别为28.1%和13.2%，中位DOR分别为8.6个月和6.8个月，DCR分别为82.5%和60.3%。中位OS相似。作为加速批准的一部分。FDA要求上市后进一步比较960 mg，每日一次的剂量和更低剂量的疗效及安全性。在180mg及以上的剂量爬坡中，观察到了Sotorasib的暴露剂量与给药剂量并非成比例增加。240 mg-960 mg每日一次的Sotorasib，均可对靶点产生90%以上的阻断。经过与FDA沟通后，进行了这项剂量比较的II期随机对照临床研究，以探索960 mg和240 mg Sotorasib的疗效及安全性。

研究方法：这是一项多中心、随机、开放标签、II期临床研究，纳入既往接受治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，携带KRAS G12C突变且既往接受过至少1次治疗后出现疾病进展。符合入组标准的患者，按照1:1的比例随机分为Sotorasib，960 mg，口服，每日一次或240 mg，口服，每日一次。研究根据既往治疗线数(1~2线vs. 3线及以上)、是否有中枢神经系统转移、种族、PS评分(1-2分vs. 2分)进行分层。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情、失访或患者出现死亡。出现疾病进展的患者，如果耐受且有获益，可继续接受Sotorasib治疗。主要研究终点为ORR及安全性，次要研究终点包括DOR、DCR、PFS和OS。

研究结果：从2021年6月至2022年3月，共计209例患者随机，960 mg组和240 mg组分别入组104例和105例。全组患者中位随访时间为17.5个月，研究不允许交叉，但12例240 mg组患者后续接受了Sotorasib治疗。两组基线特点均衡可比。非鳞癌患者占比分别为97.1%和94.3%。IV期患者占比分别为69.2%和67.6%，脑转移患者占比分别为26.0%和22.9%。

两组ORR分别为32.7%和24.8%。在预设的各个亚组中，ORR在960 mg组相对更好，包括在PS评分更差、携带 TP53共突变等的亚组患者，中位DOR分别为13.8个月和12.5个月。两组DCR分别为86.5%和81.9%，两组分别有79.8%和75.2%的患者出现瘤体缩小。中位PFS分别为5.4个月和5.6个月，HR=0.95，中位OS分别为13.0个月和11.7个月，HR=0.75，在预设的亚组分析中，均支持960 mg组效果更好。包括在肝转移HR=0.58、合并STK11共突变HR=0.41，TP53突变HR=0.72、基线肿瘤直径较大HR=0.70的患者。脑转移患者中未观察到ORR和OS的区别。

在药代动力学中，960 mg剂量组具有更高的暴露剂量，第一天给药后，两组最大血药浓度相差1.4倍，0~24小时曲线下面积相差1.5倍；而第8天给药时，血药浓度差1.3倍，0~24小时曲线下面积差1.3倍。

两组全因任何级别不良反应发生率分别为97.1%和92.3%，3度以上不良反应发生率在960 mg组更高，发生率分别为61.5%和49.0%。不良反应分别导致45.2%和39.4%的患者治疗中断；在960 mg剂量组，17.3%的患者治疗终止。两组分别有16.3%和12.5%的患者因不良反应而导致治疗永久终止。

研究结论：在这项描述性研究中，960mg相较于240mg在数值上具有更好的ORR、DCR、DOR和OS。