2024 PCCA大家说｜徐近教授：砥砺前行，共启胰腺癌治疗新篇章!

化疗

现有进展：FOLFIRINOX方案、吉西他滨+白蛋白紫杉醇（AG方案）、伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX方案）已达到了胰腺癌化疗疗效的天花板，提升空间有限。

未来探索：

一，新剂型：在化疗领域，如同吉西他滨一般的“划时代”新药物一直没有出现，因此，研究者们开始聚焦于现有药物的剂型改良，例如伊立替康，通过改良药物传递方式，采用创新聚乙二醇脂质体输送机制，减少了药物在血液中的清除，延长了药物在肿瘤内停留时间，从而实现了疗效的提升；白蛋白紫杉醇利用纳米技术将疏水性紫杉醇和人血白蛋白载体结合，以人源白蛋白作为载体，形成了不同于溶剂型紫杉醇的独特转运机制，实现了更优的疗效。此外，针对多西他赛和紫杉醇的新药研究也在逐步推进，部分药物已进入全国多中心的三期临床研究阶段，有望在未来成为胰腺癌治疗的重要选择。

二，ADC药物：抗体偶联药物是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物制剂，其中Claudin 18.2（CLDN 18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，是近年来肿瘤治疗领域研究较为火热的靶点，但该靶点在用于胰腺癌治疗时常出现脱靶现象，对胃部会造成巨大损失，因此，探寻新的ADC靶点成为了胰腺癌取得突破的关键。在2024年ASCO大会上，报告了一项关于在实体瘤患者中评估TF-ADC MRG004A疗效和安全性的I/II期首次人体研究。该研究涉及的新靶点——组织因子（TF）在既往研究发现其在多种癌症中的表达显著上升，特别是在胰腺癌中，且与不良预后和转移紧密相关，已成为研发新型治疗方法的关键靶点。

靶向治疗

现有进展：针对KRASG12C、V600E等罕见靶点以及PARP抑制剂方面取得一定突破，但局限于二线或维持治疗阶段。

未来探索：

一，探索新靶点：约93%的胰腺癌存在KRAS第G12密码子的突变，但G12密码子中，G12D才是最常见的突变，其次分别是G12V、G12R，KRASG12C突变胰腺癌患者占比不足2%，因此尽管KRASG12C抑制剂已经研制成功，并运用于二线治疗阶段，但探索能够服务于更多患者的新靶点仍迫在眉睫。幸运的是，针对KRASG12D（占比39.2%）的小分子抑制剂现已从I期临床试验逐渐走向Ⅱ期临床研究。此外，TP53和SMAD4等驱动基因的探索也在进行中。

二，泛KRAS抑制剂：在国外，一款泛KRAS抑制剂（RMC-6236）公布了其完成临床Ⅰ期试验的临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。具体来看，其价值一方面是获益人群广泛覆盖，泛KRAS抑制剂能全面应对KRAS多个亚型突变，相较于单一突变药物，其临床价值更高，惠及更多患者；另一方面是克服耐药，该抑制剂不仅可在突变体选择性抑制剂耐药后作为补救措施，还能预防或延缓RAS突变间的代偿性激活，减少耐药发生，提升疗效。所以，泛KRAS抑制剂拥有着实现减毒增效，实现人群广泛获益的巨大潜力，定是未来热门研究领域之一。

三，PARP抑制剂联合治疗：PARP抑制剂主要应用于BRCA1、BRCA2突变人群，但DNA损伤修复通路患者的免疫治疗敏感性增强，因此PARP抑制剂联合免疫治疗能否扩大应用人群，实现协同增效，同样值得进一步探究。

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免疫治疗

现有进展：针对胰腺癌中MSI-H /dMMR的患者，免疫检查点抑制剂显示出了可靠疗效，但适用患者占比较低（1%~2%），只有少部分患者能够从中获益。

未来探索：

一，新型免疫疗法：随着基因治疗领域的飞跃发展以及细胞生物学研究的深入，一系列前沿疗法如CAR-T、TCR-T等新型免疫细胞疗法及免疫疫苗疗法相继崭露头角，成为了目前临床研究关注和探索的方向。

二，探索免疫联合疗法：既往研究表明抗血管生成能够改善免疫微环境，与免疫治疗实现协同增效，如今流行的“All in”临床研究，即“化疗+靶向治疗+抗血管生成+免疫治疗”的四药联合，该模式能在胰腺癌治疗中能够起到怎样的治疗效果，有待我们探索。另外，间质微环境与胰腺癌免疫抑制微环境关系密切，尽管此前攻克间质的靶向治疗药物在相关临床研究中均以失败而告终，但若将免疫检查点抑制剂与攻克间质的靶点结合起来能否取得意想不到的效果，这也是未来临床的探索方向之一。

中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专委会主要的工作内容和未来规划可以总结为以下几个方面：

一，模式转变：推动疾病治疗从单纯医疗模式向社会心理综合模式转变，着眼于宣教、预防、筛查及康复的疾病预防-治疗-预后全过程。

二，多方参与：构建包含医生、护理人员、患者家属、社会人士及心理专业人士在内的多元化会员体系，共同关注胰腺肿瘤问题，提升社会整体认知。

三，知识普及：加强对基层医院及医生群体的宣教，提高其对胰腺肿瘤的认知水平，同时面向公众普及胰腺相关知识，如胰腺位置、B超检查的局限性等，增强早期筛查意识。

四，消除误解：通过宣教消除公众对胰腺手术的恐惧和误解，强调科学治疗的重要性，并结合护理、中西医结合、心理健康及饮食教育等手段，促进患者快速康复。

五，制定指南：编纂通俗易懂的指南或共识，将复杂的医学知识转化为大众易于接受的形式，广泛传播，提高社会对胰腺肿瘤的认知与预防能力。

六，巡讲活动：通过系列巡回活动，深入县城医院乃至社区，将胰腺癌的相关知识普及给更广泛的群体。

我们希望通过持续的努力和广泛的宣传，层层递进地普及疾病相关知识，最终让更多人了解并正视胰腺癌，消除人们对胰腺癌的恐惧，实现“癌王”摘帽。