前沿引领，深度对话，共谈小分子药物临床应用名家经验

曹双林教授首先解读了即将在线出版的《阿普米司特治疗银屑病专家指导意见》。曹教授从阿普米司特的作用机制和国内外指南现状展开，为我们介绍了“指导意见”形成的背景：由于阿普米司特对PDE 4有抑制作用，其不仅可升高细胞内cAMP水平，下调炎症反应，还可促进抗炎细胞因子水平升高，实现对促炎因子的间接调控和抗炎因子平衡。同时，包括《中国银屑病诊疗指南（2023版）》在内的全球多国指南推荐阿普米司特治疗银屑病和银屑病关节炎（PsA），但国内尚缺乏阿普米司特相关指导意见。鉴于此，由中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会召集相关专家制定的《阿普米司特治疗银屑病专家指导意见》可为规范、合理、安全、有效使用阿普米司特治疗银屑病提供指导。

“指导意见”制定基于的疗效数据显示：阿普米司特可有效治疗轻中重度斑块状银屑病，并推荐用于头皮、指（趾）甲、掌跖、生殖器等特殊部位银屑病。如：多中心、随机、双盲、安慰剂对照ESTEEM 1&2研究发现，治疗第16周，阿普米司特组达到PASI 75应答（主要终点）的患者比例（33.1%）显著高于安慰剂组患者（5.3%；P<0.0001；主要终点）。阿普米司特组患者NAPSI评分的改善幅度显著高于安慰剂，平均百分比变化分别为-22.5% vs. +6.5%（ESTEEM 1；P<0.0001）和-29.0% vs. -7.1%（ESTEEM 2；P=0.0052），且阿普米司特组达到NAPSI 50应答的患者比例显著高于安慰剂（两项研究均为P<0.0001）。同时，阿普米司特还可用于治疗PsA、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病和合并代谢综合征的银屑病患者。如：阿普米司特治疗16周可显著改善掌跖脓疱病患者的PPPASI 50和PPPASI 75应答率（较安慰剂分别P=0.0003和P=0.0074），并使PPPASI总分和PPSI评分较基线下降更显著（较安慰剂分别P=0.0013和P<0.0001）。此外，阿普米司特还可与传统系统治疗药物、光疗或生物制剂等联用且疗效显著。

“指导意见”制定基于的安全性数据显示：阿普米司特最常见的不良事件为腹泻、恶心、头痛、体重减轻等。严重和特别关注的TEAEs发生率较低且相似，未出现肝肾毒性、骨髓抑制、结核复发等严重不良反应。

“指导意见”制定基于的特殊人群用药数据提示：妊娠期及哺乳期应避免使用阿普米司特；育龄期女性银屑病患者应在妊娠前至少停用阿普米司特2天；阿普米司特可用于儿童和老年银屑病患者的治疗；对于合并肿瘤的银屑病患者，已行肿瘤根治手术或治疗5年以上、无复发或转移的肿瘤患者可使用阿普米司特；治疗尚未满5年、正在接受治疗或未接受治疗的肿瘤患者，需在肿瘤相关专科医生的充分评估并权衡病情利弊后使用阿普米司特。

曹教授强调：阿普米司特是国内首个口服小分子银屑病治疗药物，为银屑病患者提供了新的系统药物选择。

Richard Langley教授随后分享了阿普米司特在全球的应用进展和探索实践。他从银屑病的发展历程、小分子药物的特点、银屑病用药选择、临床应用阿普米司特的疗效和安全性数据几个方面进行了阐述。回顾银屑病的历史发展，2004年前，仅有甲氨蝶呤等传统药物和激素类药物治疗银屑病，而2004年至今，银屑病新药不断涌现，多种生物制剂和局部治疗药物被研发和获批上市，在此期间获批的小分子药物也为银屑病患者提供了新的治疗选择。

Langley教授认为小分子药物具有其独特的特点和优势。与生物制剂相比，小分子药物作用于细胞内，分子结构较小，口服剂型，稳定性好，使用方便，患者依从性高。多数患者在可选的情况下，倾向首选口服药物。与JAK抑制剂相比，小分子药物在安全性方面具有优势。如：尽管阿普米司特初次给药时会出现腹泻、恶心等症状，但后期都可自行缓解，且未发现严重不良事件。特别是合并肿瘤等合并症的患者可使用阿普米司特。阿普米司特还能与其他药物联用。此外，AAD 2024会议上也提供了诸多小分子药物治疗银屑病的最新证据，对小分子药物的研究仍在不断发展中，其未来的发展前景广阔。

Langley教授表示，根据国际银屑病理事会（IPC）2020年德尔菲共识中对银屑病严重程度的重新分类，建议接受系统治疗的患者至少满足以下标准之一：（1）BSA>10%；（2）皮损累及特殊部位；（3）局部治疗失败。而中度银屑病（BSA<10%）一般较难治疗，对这类患者及广大银屑病患者的治疗和药物选择，要以患者为中心，尤其考虑患者关注的药物安全性。他还强调：阿普米司特是一种口服小分子PDE4抑制剂，抑制PDE4会导致细胞内cAMP水平升高，从而调节细胞内的炎症因子水平，降低促炎因子，升高抗炎因子，起到靶向治疗作用。阿普米司特的核心优势在于口服、起效快、易于使用，且对皮损、关节、特殊部位银屑病和白塞病患者有效。

在阿普米司特的临床应用方面，Langley教授介绍了ESTEEM 1、SPROUT和ADVANCE等临床试验数据。如：3期、随机、双盲SPROUT研究显示，阿普米司特治疗16周，中重度儿童银屑病患者达到sPGA和PASI 75应答的患者比例分别为33.1%和45.4%，均较安慰剂组有显著性（P<0.0001）差异。第52周，阿普米司特组达到sPGA和PASI 75应答的患者比例分别为47.7%和60.4%，由安慰剂转换至阿普米司特治疗（第16周）患者的sPGA和PASI 75应答率为44.4%和63.9%。Langley教授还介绍了阿普米司特应用于特殊部位银屑病、掌跖脓疱病和银屑病共病的临床试验数据。3期、随机、双盲、安慰剂对照DISCREET研究中，阿普米司特治疗中重度生殖器银屑病患者16周，达到sPGA-G 0/1应答的患者比例为39%。掌跖脓疱病也是一种顽固且难治的银屑病，一项日本3期、随机、安慰剂对照研究显示，第16周，阿普米司特组达到PPPASI 50的掌跖脓疱病患者比例为67.8%（vs. 安慰剂35.3%；P<0.001），PPPASI总分较基线的变化显著，患者皮肤病生活质量指数评分有所改善。除了对银屑病的治疗外，阿普米司特治疗3年可改善银屑病患者的心脏代谢指标，患者的体重、BMI、HDL-C、LDL-C、HbA1c也有所改善。

展望未来，Langley教授认为临床需要结合疾病类型和患者个体化特征，选择以患者为中心的用药方案。口服药物阿普米司特作为一种新的治疗选择，可使患者获益。

在史玉玲教授的主持下，进入会议第二部分“自免规范化诊疗，巅峰论道”，线上参会的中国皮肤科专家分别围绕小分子药物阿普米司特的用药策略、治疗选择和联合用药进行讨论交流。期间，Langley教授也就相关问题与大家进行了讨论。

南京鼓楼医院包军教授认为阿普米司特最大的优势在于安全性，无需用药筛查，适用于合并肝炎、结核和肿瘤等银屑病患者，以及掌跖脓疱病患者。临床上虽常见消化道相关不良反应，但大多数患者可耐受。

徐州医科大学附属医院蒋冠教授认为阿普米司特作为创新口服小分子靶向药物，在轻中重度银屑病患者、老年患者、特殊部位银屑病患者中都具有较好的治疗效果，能实现患者治疗获益。

西安交通大学第二附属医院李晓莉教授通过分享一例结核患者使用阿普米司特的经验，强调了阿普米司特的安全性。阿普米司特无需用药监测，可用于头皮银屑病、掌跖部位银屑病、老年患者和肥胖患者，且利于通过长病程管理使患者获益。

首都医科大学附属北京朝阳医院刘方教授分享了一例疑似肿瘤患者使用阿普米司特治疗的经验，用药2周后患者皮损缓解，6周后皮损消退50%，患者对药物的疗效和安全性满意，患者依从性好。

佛山市第一人民医院皮肖冰教授说：阿普米司特的适应人群广泛，安全性良好。她分享了一例女性肥胖患者使用阿普米司特的临床经验，患者适应性很好，最终达到PASI 90的治疗应答。此外，对合并肿瘤的患者，阿普米司特也是较优的治疗选择。

吉林大学第二医院夏建新教授分享：阿普米司特无需用药筛查，安全性较好，可用于继发性结核、合并肿瘤等特殊情况的患者。

陆军军医大学西南医院游弋教授认为二分法的提出使特殊部位银屑病患者受到更多关注。正如两位教授所分享的，阿普米司特单独用药或联合外用药物、传统药物、生物制剂都有一定疗效。重要的是选择适合患者的用药方案。

解放军第970医院威海院区岳喜昂教授分享：安全性、疗效和经济性是银屑病治疗药物选择需要考虑的因素。阿普米司特能满足这三方面的要求，使医生和患者满意。临床上还需要以患者为中心，从安全性的角度进行药物选择。

青岛市市立医院张洪英教授认为肝炎、肝功能异常、合并肿瘤的患者使用阿普米司特效果较好，不良反应较轻，患者使用更放心。另有一些长期使用生物制剂出现耐药的患者，联合阿普米司特后，能达到提高疗效的作用。

天津市中医药研究院附属医院张理涛教授分享：银屑病是一种慢性复发性疾病，常需终身治疗。对银屑病治疗方案的选择首要考虑安全性和疗效，而小分子药物不良反应较小。相信随着阿普米司特等银屑病治疗药物的广泛应用，能带来更好的银屑病治疗选择和用药方案。

广西医科大学第一附属医院郑文军教授分享：阿普米司特的安全性良好，患者仅出现消化道不良反应。临床上也常用阿普米司特联合生物制剂治疗银屑病患者，达到较好的治疗效果。