免疫检查点抑制剂引起的多器官免疫相关不良事件

免疫检查点抑制剂激活免疫系统会导致大量的副作用，称为免疫相关不良事件。这些不良事件可发生在一个或多个器官中，并且在免疫治疗开始后数周至数月的时间变化。由于多种免疫相关不良事件的多样性和复杂性，管理多种免疫相关不良事件对肿瘤内科医生构成了巨大的挑战，并且通常需要多学科诊治。然而，跨多个器官的免疫相关不良事件的具体共发生模式及其对预后的影响仍未得到充分研究。

尽管提高对免疫相关不良事件同时发生的理解对于改善诊治是必要的，但它对于预测免疫治疗的结果也可能很有价值。例如，一些与免疫相关的个体不良事件，特别是皮肤和内分泌事件，与总生存期的提高有关。然而，尽管观察到这些事件经常与其他器官系统的不良事件同时发生，关于免疫相关不良事件的共同发生最终如何影响免疫治疗结果的数据一直相互矛盾。其他回顾性研究表明，与接受免疫检查点抑制剂治疗仅发生一种免疫相关不良事件的患者相比，患有多种免疫相关不良事件的患者的总生存期有所提高，而一项多中心研究发现，如果其中一个事件是心肌炎，则发生多器官免疫相关不良事件的患者的总生存期更差。

在本研究中，研究者使用多机构队列和分解和聚类方法来研究接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者与多器官免疫相关不良事件相关的共发生模式和后续转归。

在这项回顾性研究中，研究者纳入从2015年5月31日至 2022年6月29日期间美国马萨诸塞州波士顿MGBD队列（马萨诸塞州总医院、布莱根妇女医院和 Dana-Farber 癌症研究所）接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，以及从2010年4月30 日至2021年10月11日美国TriNetX数据库中接受免疫检查点抑制剂治疗的患者 。TRiNetX数据库不包含MGBD队列中的患者。使用七种常见免疫检查点抑制剂的药物代码和名称从所有数据集中识别患者，如果患者信息不完整，或者如果在2021年10月11日之后开始免疫检查点抑制剂治疗，则将被排除在分析之外。然后，根据人口统计学、癌症和免疫检查点抑制剂特征，将MGBD队列中符合条件的患者与TriNetX数据库中免疫检查点抑制剂治疗的患者进行匹配（1：2）。应用免疫相关不良事件识别规则来识别匹配队列中发生和未发生免疫相关不良事件的患者。为降低假阳性的可能性，排除了化疗后3个月内被诊断为疑似免疫相关不良事件的患者。进行了成对相关分析、非负矩阵分解和分层聚类，以确定 MGBD 队列中的共发生模式。研究者根据主要的免疫相关不良事件因素对患者群进行了重要时间节点的总生存期分析，并计算了风险比 （HRs） 和 95% 可信区间，重点关注6个月这个进行初步分析的重要节点时间。研究者使用TriNetX队列验证了研究结果。

研究者确定了 15246 名来自 MGBD 的免疫检查点抑制剂治疗患者和50503名来自 TriNetX 的免疫检查点抑制剂治疗者，其中13086名来自 MGBD 和 26172 名来自 TriNetX 的接受者被纳入匹配队列。MGBD患者的中位随访时间为317天，TriNetX患者的中位随访时间为249天。应用免疫相关不良事件鉴定规则后，MGBD保留患者8704例，其中发生免疫检查点抑制剂相关不良事件者3284例（37·7%），无相关不良事件者5420例（62·3%），TriNetX保留18 162例患者，其中分别有5538例（30·5%）和12 624例（69·5%）发生/未发生免疫相关不良事件。根据共生的免疫相关不良事件归纳成7个不同的患者群（内分泌、皮肤、呼吸、胃肠道、肝脏、肌肉骨骼和神经系统）。在 MGBD 队列中，主要发生内分泌 （HR：0.53）和皮肤 （HR：0.61）免疫相关不良事件的患者群在6个月总生存结果较好。TriNetX队列也呈现了类似结果，主要发生内分泌、皮肤、呼吸系统免疫相关不良反应的患者群6个月生存数据较好，但发生神经系统相关不良反应患者群的生存结局不佳。

准确识别患者所属的免疫相关不良事件群可以为预测免疫治疗的结果提供有价值的临床信息，有助于制定更个性化的监测和缓解策略。