联合治疗策略后线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性

研究封面

研究背景：含铂双药化疗是广泛期小细胞肺癌一线标准治疗选择，免疫检查点抑制剂的加入轻微改善了患者的OS，但多数患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败。二线标准治疗为拓扑替康，ORR和中位OS分别为9.4%和5.7个月。既往研究显示，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂具有协同作用，替西木单抗是一款针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，在非小细胞肺癌中，度伐利尤单抗联合替西木单抗并进一步联合化疗，相较于单纯化疗可以改善患者的PFS和OS。DNA损伤修复缺陷通路是耐药小细胞肺癌患者的潜在治疗靶点。Adavosertib(AZD1775)是一款针对DNA损伤修复通路的小分子抑制剂，临床前研究显示，针对TP53缺陷的细胞株恢，该药可恢复对细胞毒类药物的敏感性。在早期临床研究中，Adavosertib联合化疗在多种实体瘤中展示了抗肿瘤活性。Ceralasertib(AZD6738)是一款ATR抑制剂，体外研究发现，该药单药可以阻断ATM缺陷细胞株的生长，奥拉帕利(AZD2281)是一款PARP抑制剂。本研究旨在探索度伐利尤单抗联合替西木单抗(队列a)、Adavosertib联合卡铂(队列b)、Ceralasertib联合奥拉帕利(队列c)在耐药复发的广泛期小细胞肺癌患者中的疗效及安全性，并进一步探索PD-L1表达水平、循环肿瘤DNA变化等与疗效的关系。

研究方法：这是一项II期、开放标签、多药物、多中心、多臂临床研究，共纳入12家中心。研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细胞肺癌患者，患者接受一线含铂双药治疗后出现进展，且为耐药复发，PS评分0~1分，预期寿命超过8周，无症状的脑转移允许入组。符合入组标准的患者，由研究者决定分配进入相应的队列。每个队列至少入组10例患者后进行评估，如果发现抗肿瘤活性，则进行第二阶段、额外纳入不超过10例患者。队列a的患者既往不能接受免疫检查点抑制剂治疗，队列b患者能口服研究药物。队列a的剂量为度伐利尤单抗1500mg联合替西木单抗75mg，每4周一次，4周期后给予度伐单抗单药维持治疗；队列b剂量为Adavosertib，口服，225mg，每日两次，给予2.5天治疗，随后在每周期第1天给予卡铂治疗，每21天一个周期；队列c剂量为Ceralasertib 160mg，口服，每日一次联合奥拉帕利300mg，口服，每日两次，每21天一个周期。治疗持续进行，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR、PFS及OS、安全性等。研究在基线、第8周、第12周进行疗效评估，随后每8周进行一次疗效评估。

研究结果：队列a共计49例患者接受筛查，41例患者入组；队列b共计13例患者接受筛查，10例患者入组；队列c共计26例患者接受筛查，21例患者入组。3组中位年龄分别为63周岁、63.5周岁和61.0周岁，分别有75.6%、80.0%、66.7%的患者为男性。PS评分为1分的患者占比分别为75.6%，90.0%和66.7%。数据分析时，三组分别有7.3%、0%和4.8%的患者仍然接受研究药物治疗。

三组疗效数据如下：

队列a：ORR为7.3%，无患者出现 CR，中位DOR为3.0个月，中位至响应出现时间1.8个月，12周的DCR为26.8%，中位PFS为1.84个月，6个月和12个月的PFS率分别为8.9%和5.9%，中位OS为5.36个月，6个月和12个月的OS率分别为41.5%和26.8%。PD-L1大于1%和小于1%的患者，ORR分别为25%和11.0%。基线循环肿瘤DNA低水平、中水平和高水平的患者，评估为PR或者SD的患者，占比分别为44.4%、25.0%和11.1%。

队列b：ORR为0%，12周的DCR为30%，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为11.1%，中位OS为4.67个月，6个月和12个月的OS率分别为20%和10.0%；。

队列c：ORR为4.8%，均为PR，响应持续时间8.5个月，至响应出现时间为1.7个月，12周的DCR为38.1%，中位PFS为2.92个月，6个月和12个月的PFS率分别为15.8%和0%，中位OS为7.56个月，6个月和12个月的OS率分别为58.2%和31.8%。

三组疗效数据

三组安全性数据：

队列a：任何级别治疗相关不良反应发生率为46.3%，其中，3度以上治疗相关不良反应发生率为19.5%，治疗相关严重不良反应发生率为19.5%。

队列b：任何级别治疗相关不良反应发生率为80%，3度以上治疗相关不良反应发生率为60%，治疗相关严重不良反应发生率为30%。

队列c：任何级别治疗相关不良反应发生率为76.2%，3度以上治疗相关不良反应发生率为28.6%，严重治疗相关不良反应发生率为19.0%。

三组安全性数据

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