肿瘤浸润淋巴细胞治疗免疫检查点抑制剂耐药的晚期肺癌患者的疗效及安全性

前言：免疫检查点抑制剂的应用提高了晚期非小细胞肺癌患者的生存，但多数患者可因为耐药而导致治疗失败。近期发表了自体肿瘤浸润淋巴细胞——lifileucel治疗免疫耐药NSCLC患者的疗效及安全性。

研究背景：早在1988年，自体免疫淋巴细胞回输的过继免疫治疗即被应用于临床，研究者为转移性黑色素瘤患者回输了CD4+和CD8+T淋巴细胞。此后多项临床实验证实了肿瘤浸润淋巴细胞在转移性黑色素瘤中的疗效，并为患者带来持久响应。第一款自体肿瘤淋巴细胞疗法——lifileucel，近期已获得美国FDA批准，用于治疗经免疫检查点抑制剂治疗后出现耐药的不可切除或转移性黑色素瘤患者，这一获批为该疗法在更广阔人群中的进一步探索铺平了道路。在非小细胞肺癌患者中。一线免疫检查点抑制剂联合化疗为驱动基因突变阴性非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择，但多数患者可因为耐药而导致治疗失败。体外研究发现，自体浸润肿瘤淋巴细胞联合免疫检查点抑制剂具有较好的抗肿瘤活性，本研究旨在探索自体浸润肿瘤淋巴细胞治疗免疫检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

研究方法：这是一项前瞻性、开放标签、多队列、非随机、II期临床研究，旨在评估lifileucel联合免疫检查点抑制剂或lifileucel单药在多种实体瘤中的疗效。研究包括7个队列，主要聚焦于转移性恶性黑色素瘤、转移性头颈部鳞癌以及转移性非小细胞肺癌。3B队列评估了该药在免疫检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效。该队列纳入局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者既往接受免疫检查点抑制剂治疗后出现耐药。驱动基因突变阳性的患者不允许入组，患者至少有一个病灶可进行手术切除以获得细胞培养的组织来源，同时另有一个病灶进行疗效评估，年龄大于等于18周岁，PS评分0~1分。有症状的脑转移患者或活动性自身免疫系统疾病的患者不允许入组，符合入组标准的患者首先接受手术，对肿瘤病灶进行切除以获得淋巴细胞并在中心实验室与IL-2、 OKT-3等进行共培养，收获的淋巴细胞经射线消毒处理后进行回输，回输前需要进行淋巴细胞清除。前6个月每6周进行一次疗效评估，随后每3个月进行一次疗效评估，无论患者PD-L1表达水平都可以入组，主要研究终点为研究者评估ORR及三度以上全因不良反应(30天以内)，次要研究终点包括PFS、OS、DOR等。

研究结果：从2019年1月至2021年1月，共计39例患者纳入研究并接受手术组织标本切除。28例患者接受lifileucel回输，并组成分析人群。28例患者中位年龄61周岁，86%的患者有吸烟病史，既往中位治疗线数为2线，所有患者均接受针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗，96.4%的患者至少接受一线细胞毒类药物治疗，靶病灶平均直径为79mm，35.7%的患者有脑转移，21.4%的患者有肝转移。对于手术切除的安全性而言，整体组织标本切除手术耐受性良好，患者中位住院时间为2天，3度以上不良反应发生率为12.8%。患者从组织标本获得到lifileucel回输中位时间为35.5天，肿瘤浸润淋巴细胞回收数量为20.9×109，中位IL-2治疗周期数为5.5周期。两例患者在治疗过程中出现死亡事件，1例60岁患者在清髓后6天、lifileucel回输3天后，因心衰导致死亡，研究者评估与治疗药物无关；另有一例61例患者死于多器官功能衰竭，在清髓后2天、lifileucel回输1天后发生，研究者评估可能与治疗药物相关。

至2022年2月，全组患者中位随访时间16个月，ORR为21.4%，包括1例患者出现CR，中位最佳响应出现时间为2.2个月，响应持续时间为1.1个月至26.2个月不等。出现响应和不出现响应的患者，粒细胞淋巴细胞比例分别为2.74和4.31。

研究结论：lifileucel可能是免疫检查点抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者后线潜在治疗选择。