皮下或静脉应用埃万妥单抗有区别吗？

埃万妥注射剂型已经被批准一线联合化疗或后线单药治疗携带20外显子插入突变的晚期NSCLC。同时，一项III期临床研究证实，在初治且携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中，埃万妥联合雷泽替尼(一款有中枢神经系统活性的三代TKI类药物)相较于奥希替尼具有更好的PFS。临床研究发现，静脉使用埃万妥单抗时，约2/3的患者会出现注射相关不良反应，多数在第1周期第1天出现，以1~2级最为常见。随后将第1周期静脉用药分为两次，以降低注射相关不良反应发生，这导致其最低给药时间为2~4小时。I期PALOMA临床研究中发现，皮下给药可降低注射相关不良反应且可以显著缩短用药时间。本研究旨在评估埃万妥皮下给药和静脉给药的药代动力学及疗效。

这是一项多中心、非劣效研究。纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带19del或21L858R突变，既往接受过三代靶向药物及含铂双药治疗后出现疾病进展。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为皮下埃万妥(小于80kg，1600mg；大于等于80kg，2240mg)联合雷泽替尼或静脉埃万妥(小于80kg，1050mg；大于等于80kg，1400mg)联合雷泽替尼，每28天一个周期。埃万妥给药间隔为前4周每周给药，随后每两周给药，雷泽替尼口服剂量为240mg，每日一次。研究基于是否有脑转移、EGFR突变类型、种族以及最后一种治疗策略(靶向/化疗)进行分层。既往研究发现，雷泽替尼联合埃万妥可能增加静脉血栓的不良风险，因为单用埃万妥单抗、单用雷泽替尼或埃万妥与化疗联合，均未发现显著的静脉血栓发生。因此，研究方案后续进行了修改，推荐患者前4个月预防性口服抗凝药物治疗。主要研究终点为谷浓度(第2周期第1天或第4周期第1天)的非劣效性检验，以及第2周期第1-15天(C2_D1-15)的曲线下面积；次要研究终点包括ORR、PFS和OS。前18个月每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

从2022年8月至2023年10月，共计635例患者接受筛查，401例患者接受随机，皮下治疗组和静脉治疗组分别入组206例和212例患者，416例患者至少接受一剂研究药物治疗，414例患者有样本进行药代动力学分析。两组患者基线特点均衡可比，中位治疗线数均为两线。全组患者中位随访时间7.0个月，中位治疗周期分别为4.7个月和4.1个月。在第1周期第1天，埃万妥皮下和静脉给药时间分别为4.8分钟和5.0小时，第3周期第1天给药时间分别为4.8分钟和2.3小时。

药代动力学：C2D1，皮下治疗组和静脉治疗组谷浓度分别为365μg/ml和314μg/ml；第4周期第1天稳态血药浓度时，皮下组和静脉组分别为224μg/ml和162μg/ml。C2 AUC_D1-15分别为142236 ) µg•h/mL和135552 ) µg•h/mL，研究达到预设的非劣效标准。抗埃万妥抗体出现比例在皮下组和静脉组分别为0.6%和0%。

疗效：两组ORR分别为30%和33%，OR=0.92，ORR达到预设的非劣效标准，中位至响应出现时间均为1.5个月，中位响应持续时间分别为11.2个月和8.3个月，响应持续时间超过6个月的患者占比分别为29%和14%，DCR分别为75%和71%。两组中位PFS进行优效性检验，分别为6.1个月和4.3个月，但未达到统计学显著性，HR=0.84，P=0.20。两组分别有43例患者和62例患者出现死亡事件，疾病进展为最常见的原因，占比均为81%。