三代药物治疗T790M突变阴性NSCLC的疗效及安全性：一项II期临床研究

前言：脑膜转移是脑转移的一类特殊人群，患者往往具有明显的症状从而显著影响生活质量，同时，一代/二代EGFR-TKI的透脑效果较差，对病灶无法进行有效控制，因此，患者颅脑病灶进展，可能是因为局部药物浓度不够导致而非出现生物学耐药机制。三代EGFR-TKI具有较好的通过血脑屏障的作用，近期，公布了三代EGFR-TKI奥希替尼治疗脑膜转移患者的疗效及安全性。

研究背景：脑膜转移的有效治疗是晚期非小细胞肺癌患者具有挑战性的问题，患者预后不佳，目前尚未建立标准治疗手段。全脑放疗等现有治疗手段效果较差。对于一/二代EGFR-TKI类药物无响应或进展的脑膜转移患者，药物加量是可以考虑的治疗尝试，例如厄洛替尼脉冲式给药，在这部分患者中展示了一定的活性。三代靶向治疗药物具有更好的透过血脑屏障的能力，从而更加有效的控制中枢神经系统转移。既往研究发现，无论患者T790M突变状态，160mg翻倍奥希替尼可为脑膜转移的患者带来8.6个月和13个月的PFS和OS；这与80mg，口服，每日一次的奥希替尼在T790M突变阳性的脑膜转移患者中的获益类似。从回顾性研究中我们观察到，对于无T790M突变的脑膜转移患者和有T790M突变的脑膜转移患者，中位OS相似，分别为18.8个月和16.7个月。前瞻性评估80mg剂量的奥希替尼治疗脑膜转移的数据较少，需要进一步探索。

研究方法：这是一项II期、开放标签、单臂临床研究，纳入6家研究中心，患者既往接受过一代或二代EGFR-TKI类药物治疗后出现疾病进展且核磁确认有脑膜转移，无论T790M突变状态均可入组，基于外周血或基于组织的检测方法均认可，T790M突变阴性的患者在疾病进展时，颅外病灶需要稳定，PS评分0~2分，有轻微颅脑转移症状的患者允许入组，同时允许患者接受激素治疗，符合入组标准的患者接受80mg，每日一次的奥希替尼治疗，因不良反应可降低至40mg，患者出现进展后，若研究者认为有获益，可继续接受研究药物治疗。本研究计划入组T790M阴性和阳性患者分别为60例和20例，但是在T790M突变阴性患者入组满足后，研究被提前关闭。研究者评估的认为有脑转移的患者，组成FAS分析人群；独立评审委员会认为的脑膜转移可评估的人群，组成LM-EFR人群。主要研究终点为LM-EFR人群的OS，次要研究终点为全体人群的ORR、DCR、DOR等。

研究结果：从2020年11月至2022年11月，共计87例患者接受筛查，73例患者入组，19del和21   L858R突变患者分别入组29例和44例，中位年龄59周岁，女性占比65.7%。接受吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼治疗的患者占比分别为31.5%、26.0%和42.5%，97.3%的患者T790M突变阴性，仅有2例 患者T790M突变阳性，13.7%的患者既往接受过全脑放疗，全组中位随访时间15.6个月，数据分析时，20.5%的患者仍然接受研究药物治疗。