P值之外，探寻临床证据的真谛

许多实习生和低年资肿瘤学家对这些会议上讨论临床试验的专家和知名人士感到敬畏，无论他们是作为受邀讨论者站在讲台上，还是在社交媒体上非正式地讨论。

但“名人”地位并不意味着肿瘤学家就一定擅长评估临床证据。我一次又一次看到这些重要会议上的专家错误地解读试验，这些言论随后被广泛传播。

例如，在 ESMO 2021 上，许多专家对 DESTINY-Breast03 和 STAMPEDE 试验的令人印象深刻的结果发表了评论。

在 DESTINY-Breast03 试验中，与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 相比，德曲妥珠单抗显著改善了无进展生存期；德曲妥珠单抗中位无进展生存期未达到，而 T-DM1 的中位无进展生存期为 6.8 个月，风险比 (HR) 为 0.28 (95% CI, 0.22-0.37)，此处的 P 值为 7.8 × 10^-22。

在 STAMPEDE 试验中，在雄激素剥夺疗法中添加阿比特龙和泼尼松龙可将 6 年生存率从 77% 提高到 86%（HR，0.6；95% CI，0.48-0.73）。本次试验中生存的 P 值为 9.3 x 10^-7。

您可能已经注意到，这两项试验的 P 值都非常小。如果专家引用较小的 P 值来说明某种药物非常有效，那么该专家真正具备解释临床试验的专业知识的可能性就非常低。

很多专家看重结果的统计学意义，称赞这些P值很神奇，甚至有前列腺癌专家评价说STAMPEDE很好，但希望有一天能达到DESTINY-Breast03那样的P值，也就是说10^-7的P值虽然不错，但不如DESTINY-Breast03的10^-22的P值神奇。

在去年的 ASCO 会议上，一些专家指出，在某些试验结果中看到小数点后有这么多零是多么美妙。也许最具戏剧性的是，我曾经看到一位演讲者慢慢地念出 P 值 0.000007 中的所有零，向观众暗示这是惊人的结果，他假设小数点后有很多零意味着药物可以显著且有意义地改善结果。

但这实际上意味着这些专家不知道他们在说什么。很难准确解释 P 值的含义，但重要的是，P 值并没有告诉我们临床获益的大小。HR、CI、生存时间和 KaplanMeier 曲线等指标都告诉我们药物某些方面的临床获益,但 P 值却没有。我的经验法则是：如果专家引用较小的 P 值来说明药物非常有效，那么该专家真正具备解释临床试验的专业知识的可能性非常低。

我们该如何解释P值呢？

我们的无效假设为新疗法与对照组没有区别。试验完成并获得结果后，P 值告诉我们，如果无效假设确实为真的可能性有多大。在 DESTINY-Breast03 的案例中，极小的 P 值告诉我们，如果德曲妥珠单抗与 T-DM1 确实没有区别（无效假设为真），我们极不可能得到我们看到的结果（可能性为7.8 × 10^-22）。因此，我们可以自信地拒绝无效假设。也就是说，德曲妥珠单抗可能与 T-DM1 不同（或更好）。

传统上，我们认为 P 值小于 0.05 表示具有统计意义。但这与临床意义无关。有很多临床上无用且可能有害的药物的例子，其结果也显示 P 值 <0.05。这种情况的术语是“压倒”试验。如果样本量很大，则产生较小 P 值的可能性更大。如果样本量足够大，即使是临床益处中毫无意义的差异也可能具有“统计意义”。

美国统计协会的一篇优秀文章简洁地指出：“p 值越小，数据与无效假设的统计不兼容性就越大。”它接着补充道：“P 值并不衡量所研究假设为真的概率，也不衡量数据仅由随机机会产生的概率”，解决了另一个常见的误解。为了强调这一点，美国统计协会提醒我们，“科学结论和商业或政策决策不应（强调我的）仅仅基于 p 值是否通过特定阈值。”

做自己的专家。不要将您的临床决策外包给那些对 P 值垂涎三尺的人。

因此，当我发现那些我们足够信任、可以撰写社论、进行全体讨论、并在媒体上广泛引用的专家实际上并不知道自己在说什么时，我感到有点恼火。如果您是公众或患者群体的一员，您可能还想看看我制作的关于应用基本统计原理的视频，以避免被标题所欺骗。

最后，Gerhardt Attard 医学博士在 ESMO 2021 上介绍了 STAMPEDE 试验的结果——这是我见过的最好的会议演讲之一。他解释了使用替代主要终点的理由，并花时间讨论了统计计划，包括目标效应大小和功效，而不是像其他许多人一样跳过这一步。他没有过分吹嘘小的 P 值，而是专注于绝对效益。他还讨论了他的研究的局限性，虽然这些局限性在手稿中很常见，但在会议演讲中很少讨论。如果您有权限，请查看它；这是我们所有专家都应该展示其结果的方式。

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