广泛期小细胞肺癌患者迎来治疗新选择

前言：多靶点抗血管药物安罗替尼获批三线治疗和免疫检查点抑制剂获批一线治疗代表了广泛期小细胞肺癌患者近30年来的治疗进展。研究显示，两者联合具有协同作用，在含铂双药治疗基础上联合安罗替尼及免疫检查点抑制剂疗效如何？近期，Nature Medicine杂志发表了ETER701研究的数据。

研究背景：小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，预后较差。约2/3的小细胞肺癌患者在诊断时已经处于广泛期，5年生存率仅为1~5%。四项随机对照临床研究显示，在含铂双药治疗基础上加入免疫检查点抑制剂延长了患者生存。中位OS提高2~4个月。在多种实体瘤中，抗血管生成治疗的加入可以提高免疫检查点抑制剂的疗效，并改善血管通透性，促进免疫相关淋巴细胞浸润，改变肿瘤微环境。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，与免疫检查点抑制剂具有协同效应。安罗替尼单药已经被批准三线治疗广泛期小细胞肺癌患者，贝莫苏单抗是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂。在一项Ib期剂量爬坡研究中，安罗替尼联合贝莫苏单抗具有良好的安全性，有意思的是，6例小细胞肺癌患者中，4例患者出现客观响应。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较贝莫苏单抗联合安罗替尼联合含铂双药治疗(四药方案)、安罗替尼联合含铂双药治疗(三药方案)或含铂双药治疗的疗效及安全性。本研究旨在回答在标准治疗基础上联合贝莫苏及安罗替尼或单纯联合安罗替尼是否可以带来额外获益。由于在研究设计时，没有免疫检查点抑制剂在中国获批应用于小细胞肺癌患者，因此，选择含铂双药治疗作为对照组。

研究设计：这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，共在中国72家研究中心进行。研究纳入年龄18~75周岁，组织病理学确认的广泛期小细胞肺癌患者，患者既往未接受过系统治疗，PS评分0~1分且至少有一个可测量病灶。若局限期小细胞肺癌患者接受根治性手术或术后化疗，超过6个月以后复发，同样允许入组。既往接受过免疫检查点抑制剂、有症状的脑转移患者排除入组。符合入组标准的患者按1:1:1的比例随机分为四药治疗、三药治疗或两药治疗。研究基于PS评分、是否有脑转移、肝转移进行分层。在诱导治疗阶段，患者接受4周期治疗，评估为完全缓解、部分缓解或稳定且可耐受的患者进入维持治疗阶段。药物治疗剂量如下：贝莫苏1200mg；安罗替尼12mg，口服两周停药一周；依托泊苷100mg/m2，第1-3天给药；卡铂AUC=5；每三周一个疗程。治疗持续进行，直至疾病进展、失去临床获益、不可耐受的毒性或研究者决定治疗终止。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和OS，次要研究终点包括研究者评估的PFS和OS、ORR、DCR、DOR、12个月和18个月的OS率等。

研究结果：从2020年3月至2021年12月，共计1005例患者接受筛查，738例患者接受随机。四药组、三药组和两药组分别入组246例，245例和247例患者，三组基线特点均衡可比。全组89.4%的患者有远处转移病灶，中位年龄62周岁，9.9%的患者基线存在脑转移，三组分别有214例、208例和208例患者完成诱导治疗，并进入维持治疗阶段。在首次预设的OS分析时(截止2022年5月14日)，89例患者仍然接受研究药物治疗。三组最常见的治疗终止原因分别为疾病进展(56.1%、67.8%、78.5%)或死亡(3.3%、3.3%和2.8%)。OS数据分析时，全组OS随访时间为14.0个月。

四药组和两药组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，HR=0.61，达到预设的显著性水准，而三药治疗与两药组的中位OS分别为13.3个月 和11.9个月，HR=0.86，P=0.1723，12个月OS率分别为64.1%，53.6%和49.0%，18个月OS率分别为50.7%、34.7%和26.1%。在多数亚组，均支持四药组相较于双药组有OS获益的趋势。

本次预设的最终PFS分析出现347例终点事件，四药组中位PFS为6.9个月，双药组为4.2个月，HR=0.32，P＜0.0001；三药组和两药组的中PFS分别为5.6个月和4.2个月，HR=0.44，P＜0.0001，6个月PFS率分别为59.1%，48.3%和16.6%，12个月PFS率分别为27.9%、12.6%和2.3%。亚组分析显示，四药组合在多数亚组均展示出了PFS获益的趋势。

三组ORR分别为81.3%、81.2%和66.8%，P=0.0001，P=0.0003；三组分别有1.2%、0.4%和0%的患者出现完全缓解；DCR无差异，三组分别为90.7%、92.7%和87.0%，P=0.2003，P=0.0378。中位DOR分别为5.8个月、5.5个月和3.1个月。

安全性：三组全因任何级别不良反应发生率均为100%，其中3度以上不良反应发生率相似，分别为94.3%、95.9%和89.0%；治疗相关任何级别不良反应发生率分别为100%，99.6%和99.6%，其中3度以上不良反应发生率分别为93.1%、94.3%和87.0%，最常见的为血液学不良反应及高血压。治疗相关不良反应导致治疗中断的比例分别为50.4%，46.3%和33.0%，中位至首次治疗中断的时间分别为1.45个月，1.12个月和1.35个月，因不良反应而导致剂量降低或治疗中断的比例分别为61.4%、61.1%和37.0%。中位至首次剂量降低或治疗中断时间分别为1.38个月、1.25个月和1.51个月。因治疗相关的不良反应分别导致了4.5%、2.5%和1.6%的患者出现死亡。严重不良反应发生率分别为54.9%、48.8%和41.1%，其中，分别有46.7%、43.4%和31.3%的患者为3度及以上不良反应。

免疫相关不良反应发生率分别为42.7%、27.5%和19.1%，3度免疫相关不良反应发生率分别为16.7%、8.2%和6.9%。

研究结论：在含铂双药治疗基础上联合抗血管生成及免疫检查点抑制剂，代表了广泛期小细胞肺癌新的有效且安全的治疗选择。