2024 BOC/BOA｜方文峰教授：共探策略优化之路，助力NSCLC精准治疗

方文峰教授介绍道，在张力教授的引领下，其团队于2024年ASCO年会上汇报了两项重要口头报告，分别为针对EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者的III期HARMONi-A研究，此研究为EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者建立了免疫治疗新方案；以及针对驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗的II期OptiTROP-Lung01研究，该研究则为患者探索了新型TROP-2 ADC药物联合免疫治疗新方案。

方文峰教授指出，EGFR-TKI已经成为我国EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗方案，然而EGFR-TKI耐药问题，尤其是第三代EGFR-TKI的耐药问题，一直是该治疗领域的热点与痛点。在此背景下，团队开展了III期HARMONi-A研究，旨在评估PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗对比单独化疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

最新研究结果显示，该研究达到了主要终点，依沃西单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗的PFS获益显著，中位PFS分别为7.1个月 vs. 4.8个月，疾病进展或死亡风险降低54%。亚组分析显示，无论EGFR突变类型是19del亦或L858R，或是基线是否存在脑转移，依沃西单抗联合化疗的PFS均显著延长。同时安全性数据显示，依沃西单抗联合化疗的整体安全性与化疗组相似。更为重要的是依沃西单抗联合方案组观察到OS有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR=0.77，95%CI：0.56-1.07）。基于上述数据，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了依沃西单抗单抗的上市。同时，研究结果同步被国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表。

此外，研究团队还汇报了新型TROP-2 ADC药物芦康沙妥珠单抗(SKB264/MK-2870)联合KL-A167(PD-L1单抗)一线治疗晚期NSCLC的II期OptiTROP-Lung01研究。

方文峰教授指出，在免疫治疗时代，驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗主要以免疫联合化疗为主，患者的5年生存率得到了显著改善，但尽管如此，仍有部分患者对现有治疗方案应答有限，其临床治疗需求仍有待满足。是否可以将芦康沙妥珠单抗与免疫检查点抑制剂联合，用于一线治疗驱动基因阴性NSCLC，让更多的患者达到肿瘤缓解，延长生存时间？基于此，研究团队开展了OptiTROP-Lung01研究，旨在探索芦康沙妥珠单抗联合KL-A167一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

最新研究结果显示，1A队列经过为期14.0个月的中位随访后，ORR为48.6%，DCR为94.6%，中位PFS为15.4个月，6个月PFS率为69.2%。1B队列经过为期6.9个月的中位随访后，ORR为77.6%，DCR为100%，未达到中位PFS，6个月的中位PFS率为84.6%。1B队列的亚组分析提示，无论患者PD-L1的表达水平如何，也无论患者是非鳞癌或鳞癌，芦康沙妥珠单抗+KL-A167 Q2W方案均展示出疗效。方文峰教授强调，芦康沙妥珠单抗联合KL-A167一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC显示出良好的疗效和可控的安全性，为此类患者提供了全新的治疗策略与方向。期待未来随着其III期研究的进一步推进，能为驱动基因阴性晚期NSCLC患者带来新的标准治疗方案。

方文峰教授介绍道，目前，在探索突变阳性NSCLC患者围手术期治疗的进程中，我们已取得了一定的成功。Ⅲ期ADAURA研究显示，EGFR突变IB-IIIA 期NSCLC患者接受EGFR-TKI靶向治疗可实现DFS显著获益，且可将DFS获益成功转化为OS获益，为此类患者提供了优效治疗方案。

针对“如何优化患者围手术期治疗策略”问题，方文峰教授强调，精准治疗是关键所在，其中包括两个维度的精准施策。一方面，是采取“减法”策略，即筛选出接受根治性切除术或术后联合化疗后即可实现治愈、复发风险极低的患者群体，并减少其靶向治疗负担。既往研究数据显示，超过半数患者在接受传统根治性切除术或术后联合化疗后可实现临床治愈。这提示在ADAURA研究的背景下，或存在一半患者仅通过传统治疗便可达到治愈标准，而持续靶向治疗可能构成了一定程度的过度治疗。为此，方文峰教授建议，未来可通过外周血MRD（微小残留病灶）监测技术精准筛选出那些无需额外靶向治疗的患者，从而减轻其药物暴露风险，减少潜在的毒性反应，为患者提供更加个体化、精准且高效的治疗方案。另一方面，是“加法”策略的引入，即聚焦于病理分期更早期但复发风险较高的患者群体，并强化其治疗策略。尽管ADAURA研究的适应症人群为IB-IIIA期NSCLC患者，但数据显示，即使是IA期患者，在接受根治性手术后也存在约10%-15%的复发风险。那么，精准筛选出此类复发风险较高的患者，并针对性地给予靶向治疗，即可能实现降低肿瘤复发风险，从而为更多患者带来临床获益。

方文峰教授介绍道，针对以EGFR-TKI为代表的靶向治疗耐药后的治疗策略，当前研究主要聚焦于三大核心方向，并已在这三个领域内取得了一定突破。

首先，在明确耐药机制的基础上，选择精准化的治疗策略。例如，对于获得性MET扩增的NSCLC患者，可采用MET抑制剂与EGFR-TKI的联合治疗策略以克服MET介导的三代EGFR-TKI获得性耐药。而针对C797S突变介导的三代EGFR-TKI获得性耐药，则可通过研发第四代EGFR-TKI以应对耐药挑战。

其次，在传统化疗的基础上，采用联合免疫或联合免疫和抗血管生成治疗的创新策略。目前，这一研究方向已取得了突破性成果。基于ORIENT-31研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗的四药联合方案已获NMPA批准用于治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型NSCLC患者。此外，由团队在2024 ASCO年会上公布的III期HARMONi-A研究也取得了突破性成功，目前PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗治疗方案同样已获NMPA批准用于治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型NSCL患者，成为此类患者的标准治疗新范式。

最后，突破传统靶向治疗及化疗联合免疫治疗的框架，开创全新的治疗理念与策略也是重要研究方向之一。其中，ADC药物已成为新的研究热点，是一种极具潜力的新型靶向药物。方文峰教授介绍道，其团队基于TROP-2 ADC与EGFR-HER3 ADC药物，针对EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者开展的临床研究均已取得了令人瞩目的疗效。且预计将于今年下半年公布TROP-2 ADC药物治疗EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的III期研究数据。方文峰教授表示，十分期待未来能够成功地将新型ADC药物推向市场，为EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者带来全新的治疗策略。