2024 BOC/BOA｜王俊教授：聚焦免疫前沿，探索肿瘤精准治疗

王俊教授介绍到，在实体瘤治疗领域，Claudin18.2靶点一直是研究热点之一，受到业内广泛关注。今年的ASCO大会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队主导的“靶向Claudin18.2的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗胃肠道肿瘤患者：CT041-CG4006 I期试验的最终结果”入选Oral Abstract Session（摘要号：2501），在肿瘤免疫治疗领域的国际舞台上唱响了中国之声。该项单臂、开放标签、I期试验评估了CT041在Claudin18.2阳性晚期胃肠道（GI）肿瘤患者中的安全性和有效性，试验共包括有4个队列：

队列1：CT041用于接受过治疗的晚期GI肿瘤患者；

队列2：CT041+PD-1单抗治疗用于接受过治疗的晚期GI肿瘤患者；

队列3：胃癌一线治疗后序贯CT041；

队列4：CT041用于先前对抗Claudin18.2抗体治疗失败的患者。

研究结果显示，CT041在Claudin18.2阳性晚期GI肿瘤患者中实现疗效显著的同时展现出了可靠的安全性。所有患者（n=98）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到37.8%和75.5%。所有患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为4.4个月（95%CI：4.0~6.0个月）和8.4个月（95%CI：7.0~10.0个月）。并且在接受CT041单药治疗的有效性可评估胃癌患者中，有可测量病灶者（n=47例）的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%，所有有效性可评估胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8个月（95%CI：4.2~8.4个月）和9.7个月（95%CI：7.1~14.4个月）。同时，治疗相关的不良事件多为可管理级别，未报告剂量限制性毒性或治疗相关死亡，显示出良好的安全性。

此外，该试验还进行了其他方面的探索：首先，CAR-T细胞浓度监测。试验发现CAR-T细胞在治疗开始后数小时内即可被检测到，并且能够有效监测28天。其次，疗效预测标志物的探索。初步数据表明，Claudin18.2表达水平高的患者接受CAR-T治疗的疗效更佳，未来可能成为可靠的预测疗效指标，为个性化治疗提供新视角。最后，多瘤种疗效探索。尽管样本量有限，但试验中一例胰腺癌患者完全缓解的案例，为CAR-T疗法在其他消化道肿瘤中的应用带来了希望。

关于印象深刻的研究这一问题，王俊教授提及了TAPISTRY 试验(摘要号: #LBA2509），该试验聚焦于高肿瘤突变负荷（TMB）患者的免疫治疗反应。本次ASCO大会上报告了在患有高 TMB 的成人和儿童患者中，使用阿替利珠单抗的有效性和安全性数据。该试验使用两个 TMB 阈值：≥ 13 和 ≥ 16 mut/Mb。在 150 名 TMB ≥ 13 的患者中，客观缓解率（ORR）在 TMB ≥ 16 的患者中为 22.5%，而在 TMB ≥ 13 的患者中为 20.2%。研究结果显示，阿替利珠单抗在多种肿瘤类型中展现了抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性。最常见的不良事件是疲劳（22%）和贫血（20%）。该试验通过精细划分TMB阈值，成功展示了阿替利珠单抗在多种高TMB肿瘤类型中的显著疗效，为TMB作为免疫治疗疗效预测因子的科学地位提供了医学证据。这一发现进一步拓宽了免疫治疗的应用边界，为PD-1、错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）检测阴性的患者提供了使用免疫治疗的机会。

王俊教授总结到，对CLDN18.2靶点和TMB在肿瘤免疫治疗应用的探索，为临床实践带来了重要启示，未来基于多种肿瘤标志物的综合评估，将有助于更精准地筛选出获益人群，优化治疗策略，延长患者生存期。同时，也期待更多创新疗法的涌现，为肿瘤治疗领域带来革命性变革。

王俊教授介绍到，免疫治疗的精准化涵盖多个层面，关键在于识别哪些患者能从中获益并避免无效治疗。这一方面依赖于预测性生物标志物的探索，帮助临床医生锁定免疫治疗的优势人群；另一方面识别免疫治疗无效的劣势人群同样重要，需要深入了解免疫治疗失效的作用机制，避免医疗资源的浪费以及增加患者经济负担。其中，新靶点的发现有望通过联合疗法将无获益患者群体转为获益人群。

尽管个体化治疗前景值得期待，但实践中面临诸多挑战，包括高成本、耗时及缺乏统一标准。每个患者拥有独特的免疫系统，其平衡状态各异，这要求临床医生在基础治疗之上，探索个体化的治疗策略，即在现有免疫治疗（如PD-1 /PD-L1单抗、免疫疫苗）的基础上，进一步细化个体治疗方案，最终延长患者的生存期，实现患者获益的全面提升。