2024 BOC/BOA｜王坤教授：道固远，笃行可至；事虽巨，坚为必成——浅析乳腺癌治疗的亮眼研究以及未来的发展与挑战

LBA500是A-BRAVE试验，探索在早期三阴性乳腺癌（TNBC）辅助治疗中增加PD-L1抑制剂对患者无复发生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响。LBA507是对ctDNA是否可以作为HR+、HER2-早期高危乳腺癌患者的疗效评估指标的分析。两个试验都是乳腺癌专场里值得关注的重点研究。

关于乳腺癌的治疗。早前IMpassion030试验探索了在TNBC患者术后辅助化疗中增加PD-1抑制剂的疗效和安全性，这可以看作是对辅助强化治疗领域的研究。然而，研究结果显示化疗联合PD-1抑制剂的辅助治疗方案并未给患者带来获益。但这并不代表，TNBC辅助治疗领域是免疫治疗的禁区。

A-BRAVE试验是一项多中心、III期、随机对照研究，旨在评估avelumab用于新辅助化疗后有残留病灶、术后或辅助化疗后有高风险的早期三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效和安全性。入组标准为：完成根治性标准治疗（包括手术和新辅助/辅助化疗）的早期TNBC患者。高风险定义为①新辅助化疗后存在浸润性残留病灶（乳腺和/或淋巴结）（A层）②初次手术后存在>pN2/任何pT、pN1/pT2或pN0/pT3（B层）。

患者随机分配至avelumab组（10mg/kg IV q2w；治疗1年）或观察组。B层患者383例，A层患者83例。结果显示，中位随访时间52.1个月，avelumab组3年DFS绝对获益率为5.1%（HR 0.81，95%CI[0.61-1.09]；P=0.172），未达到统计学意义。但与对照组相比，avelumab组3年OS率提高了8.5%（76.3% vs 84.8%；HR 0.66，95%CI[0.45-0.97]；P=0.035），A层OS为8.6%（74.1% vs 82.7%；HR 0.69，95%CI[0.46-1.03]；P=0.070）。avelumab将总体人群的死亡风险降低了34%，这表明辅助治疗中增加免疫治疗可能对初次手术后的高危疾病患者更有益。

DFS变化

OS变化

总体来说，对于可手术的TNBC患者，指南推荐的治疗方案是在新辅助治疗阶段给予化疗和免疫治疗，术后给予辅助免疫治疗。该方案在一定程度上提高了患者的PFS和DFS，所以仍是目前最优的治疗方案。另外，根据近年的研究结果，新辅助化疗后未获得病理完全缓解的患者，在辅助治疗阶段给予免疫治疗也是可考虑的治疗策略。

关于乳腺癌的疗效检测。除药物研究外，医学界一直在探索肿瘤诊治相关的生物标志物及检测方法，以期从早诊断、早期治疗、治疗效果等多方面为患者提供帮助，从而制定优质的个体化治疗策略。循环肿瘤DNA（ctDNA）是近年研究的热点领域，主要用于评估患者预后。ctDNA是液体活检的一种，已被FDA批准用于临床，作为血液中的候选生物标志物具有巨大的潜力。

基于monarchE试验（NCT03155997）中，阿贝西利联合内分泌（ET）辅助治疗HR+、HER2-、淋巴结阳性、早期高危乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（IDFS）持续改善（HR=0.680，5年时绝对获益为7.6%），该研究对ctDNA检测和动力学在monarchE试验患者中的预后价值进行了分析。

患者在研究前（基线）以及研究第3、6或24个月时采集血液样本，使用个性化的、肿瘤知情的SignateractDNA检测方法（Natera,Inc）进行ctDNA检测，对检测设计所需匹配的原发肿瘤和正常组织进行全外显子测序（WES）。选定分析的亚组（n=1397；阿贝西利+ET组，n=685；ET组，n=712）与整个monarchE研究人群相比，IDFS总体发生率更高（IDFS发生率：31%[433/1397] vs 18%[992/5637]）。结果显示，在1397例患者中，65%（n=910）有足够的血浆样本，并全部进行了WES和ctDNA检测。910例患者中，IDFS事件平均发生率为27%（阿贝西利+ET，23%[101/438]；ET单药，31%[146/472]）。在ctDNA阳性的患者中，IDFS发生率为87%，而在研究期间ctDNA持续阴性的患者为15%。

ctDNA阳性率（基线和基线后变化）及相关IDFS事件

该研究表明，与ctDNA持续阳性的患者相比，ctDNA阴性患者发生IDFS的风险更低。虽然在IDFS发生较集中的亚组中，ctDNA检测频率相对较低（＜20%），但在研究期间（24个月），任何时间段检测到ctDNA阳性，都会对预后产生不良影响。

这是一个良好的信号，提示ctDNA可能成为乳腺癌预后评估的有效指标，但仍有很多问题亟待解决。比如，ctDNA适合的检测基因和检测时间，更为准确的检测方式，检测结果的判断标准以及ctDNA阳性患者的后续治疗等将是进一步研究的重点内容。

无论是新疗法还是新技术，无疑都展现了科技的发展和医学的进步，但于患者而言是利还是弊，需要临床医生充分了解，谨慎判断，平衡获益与风险。益处是显而易见的，比如基因测序技术帮助医生更准确地判断肿瘤类型和预后，以制定个性化的治疗方案，从而提高治疗效果。靶向药物和免疫检查点抑制剂，有针对性地抑制肿瘤细胞的发生、发展和肿瘤微环境变化，若合理应用于临床，对改善患者生存质量有极大的益处。同时，我们也必须正视诊断与治疗的局限性。比如现有检查（或检测）手段不能覆盖诊断所需，治疗策略也不能有效应用于每一个患者，药物治疗的严重不良反应、治疗成本较高、患者可及性等。

要解决这些问题，最重要的还是推动医学发展，尤其是国内医药研究的发展。有效、价廉、安全的治疗手段是解决患者可及性的关键点。其次优化医疗资源布局，提高基层医疗机构的诊疗能力。提高医护人员对新型疗法和检测技术的认识和掌握程度，确保这些技术能够得到有效应用。最后，医保政策的调整是对患者强有力的支持。通过降低药物价格、采购谈判、扩大医保覆盖范围、提高报销比例等方式，减轻患者的经济负担，让价格“高不可攀”但安全有效的药物可以惠及更多患者。

《“健康中国2030”规划纲要》提到，健康是促进人的全面发展的必然要求，是经济社会发展的基础条件，是民族昌盛和国家富强的重要标志，也是广大人民群众的共同追求。而我们将以肿瘤诊治为阵地，以人民健康为主旨，为实现“健康中国2030”努力推进医学发展。