2024 BOC/BOA｜章必成教授：Claudin 18.2、CCR8单抗取得新突破，靶向或免疫治疗多领域引领胃癌治疗新篇章

今年的首要研究焦点便是新兴的明星靶点——Claudin 18.2（CLDN18.2）。这一靶点在胃癌中展现出特异性高表达，使其成为极具潜力的研究对象。当前，围绕CLDN18.2的药物研发活动如火如荼，其中最引人注目的当属针对该靶点的抗体类药物。

第一，针对CLDN18.2抗体联合化疗方案在日本获批。2023年，2项III期SPOTLIGHT和GLOW研究报告了CLDN18.2抗体Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2+/HER2-晚期GC/GEJC患者的阳性结果。2024年3月，基于上述研究及FAST、GLOW、SPOTLIGHT研究的Meta分析结果^[1]，Zolbetuximab在日本获批上市，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。未来，该治疗方案很有可能成为我国晚期胃癌的标准治疗之一。

第二，针对CLDN18.2靶点，目前还有双抗正在研究之中，例如CD3/CLDN18.2双抗——AMG910/ASP2138，PD-L1/CLDN18.2双抗——Q-1802，4-18B/CLDN18.2双抗——TJCD4B，CD47/CLDN18.2 双抗——PT886。

第三，针对CLDN18.2靶点的ADC药物也在研究中，例如CMG901、SYSA1801、TPX4589、RC118、LM302、SOT102、SKB315、JS107、IBI343等。

第四，针对CLDN18.2的CAR-T疗法。今年ASCO报道了一项由我国沈琳教授牵头，评估Satricabtagene autoleucel（CT041）在CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中的安全性和有效性的I期研究^[2]。值得注意的是，此项研究是目前全球范围内在实体瘤领域开展的规模最大的CAR-T疗法相关研究，而且已公布的研究数据表明，该疗法在患者中的耐受性良好，安全性得以保障，且展现出了较高有效率，特别是在治疗晚期胃癌患者中显示出了显著且令人鼓舞的治疗效果。这一突破性进展预示着，未来该研究有可能改变我们对晚期胃肠道肿瘤患者的临床实践，不仅为患者提供新的治疗选择，还有望引领肿瘤免疫治疗领域迈向新的发展方向，开启癌症治疗的新篇章。

目前，在晚期胃癌的治疗中，已有多个可供选择的治疗相关靶点。首先，HER2阳性患者可通过靶向加化疗的方式进行治疗，这一策略自2010年的ToGA研究，目前已得到广泛认可。其次，随着免疫治疗时代的到来，无论PD-1的表达水平如何，均有大量研究佐证其卓越临床疗效，并且不但有进口的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，还有国产的替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等免疫药物均获批晚期胃癌一线治疗适应证。此外，伴有MSI-H或dMMR特征的患者对免疫单药治疗的响应极佳，尽管这类患者在晚期胃癌中相对较少见。同时，我们还应关注其他靶点，如EBV阳性，此类患者接受免疫治疗的效果也颇为显著。今天，我们在考虑晚期胃癌的治疗时，还要根据CLDN18.2表达情况加上相应的靶向药物。

值得注意的是，HER2、PD-1、MSI-H、CLDN18.2及EBV等生物标志物在患者中常存在重叠表达的现象。因此，面对晚期胃癌患者，我们需要思考是否应对每位患者进行全面的检测，并基于检测结果制定个性化的治疗方案。这涉及如何将现有靶向药物、免疫药物及化疗药物进行合理组合，以实现治疗效果最大化，这也需要依据具体问题进行具体的分析和考量。

今年ASCO会议上报道的LM-108（CCR8单抗）与PD-1单抗的联合疗法在胃癌领域的研究^[3]进展引起了业界的广泛关注。这项研究将中国、美国和澳大利亚三国进行的3项相关Ⅰ/Ⅱ期研究进行了综合分析，全面评估了LM-108与抗PD-1疗法联合应用于胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，在免疫耐药的胃癌二线治疗中，LM-108联合抗PD-1单抗具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为晚期胃癌的治疗提供了新的希望。

但是，由于相关研究都处于早期阶段，CCR8靶向治疗仍面临许多未知的问题，有待未来的研究进一步解答。

在胃癌治疗领域，免疫治疗作为新兴疗法展现出了巨大潜力，但仍有许多值得深入探索的新方向。

首先，尽管晚期胃癌的一线免疫治疗已取得显著成效，但局部晚期胃癌的免疫治疗应用却仍处于探索阶段，现有研究结果尚不一致，这成为了未来研究的重要课题。

其次，针对早中期胃癌，新辅助免疫治疗及术后免疫治疗领域目前几乎空白，这些阶段的免疫治疗策略及其疗效评估亟待填补。通过临床试验与深入研究，我们有望为早中期胃癌患者提供更多治疗选择，改善其预后。

再者，晚期胃癌中存在一种较为罕见但独特的类型——产甲胎蛋白（AFP）胃癌，此类胃癌在免疫治疗上的响应模式尚待明确。今年新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》对产AFP胃癌这一特定亚型单独列出，并对此类型患者给出免疫联合靶向及化疗方案的II级推荐，但该适应证的参考依据仅为II期研究数据，因此针对这一特殊类型的晚期胃癌，免疫治疗的优化策略需进一步挖掘。

最为核心的是，胃癌治疗中的标志物选择及基于靶点的药物组合策略。随着胃癌分子生物学的不断进步，我们已拥有众多潜在的肿瘤标志物与治疗靶点。如何精准地应用这些肿瘤标志物，以及如何科学合理地组合相关靶向药物，将是提升胃癌免疫治疗疗效的关键。这不仅要求我们在基础研究上不断突破，也需要在临床实践中勇于创新，以期为患者带来更加个性化、高效的治疗方案。