德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌：DESTINY-Breast03 试验的长期生存分析

人表皮生长因子受体 2 （HER2） 阳性乳腺癌的特征是 HER2 （ERBB2） 基因扩增和/或 HER2 蛋白过表达，刺激细胞增殖、存活、分化、血管生成和侵袭。据报道，在所有乳腺癌中，约有 20% 的 HER2 表达水平较高，更具侵袭性，其转移速度比不过度表达 HER2 的乳腺肿瘤更快。HER2 改变的发现导致了专门针对 HER2 的治疗方法的开发，从而改善了该亚型患者的预后。

T-DXd（德曲妥珠单抗）已在全球多个地区获批，包括美国、欧盟和日本，用于HER2阳性转移性乳腺癌患者，用于紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后疾病进展的患者，或在完成新辅助和/或辅助治疗期间或6个月内出现疾病复发的患者;T-DXd 现在是指南推荐的治疗方法。T-DXd 的批准是基于 DESTINY-Breast03 的结果，这是一项多中心 3 期试验，旨在研究 T-DXd 与 T-DM1 的疗效和安全性。在批准 T-DXd 之前，T-DM1（恩美曲妥珠单抗） 主要用于这类疾病。

DESTINY-Breast03的主要终点是PFS，由盲法独立中心评价（BICR）确定，关键的次要终点是OS，其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间和PFS（均由研究者评估）和安全性。在DESTINY-Breast03的主要（第一次中期）分析（数据截止时间，2021年5月21日）中，达到了主要终点，T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月（HR为0.28，95%CI：0.22-0.37，P < 0.001）。在第二次OS中期分析（数据截止时间，2022年7月25日），与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学意义和临床意义的OS改善，死亡风险降低了约36%（HR为0.64，95%CI：0.47-0.87，P = 0.0037）。然而，中位 OS在初次分析或第二次OS中期分析中，任何一个治疗组均未达到。

在第一次中期分析中证明 T-DXd 与 T-DM1 的 PFS 有统计学显著改善，在第二次 OS 中期分析时对 PFS 进行了更新分析后，DESTINY-Breast03停止了 BICR 对疗效的进一步评估。本研究报告了对 DESTINY-Breast03 的探索性分析（数据截止时间为 2023 年 11 月 20 日），其中包含更新的疗效分析，包括DESTINY-Breast03的次要和探索性疗效终点（中位随访，41个月）以及进一步的安全性数据。

既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期 HER2 阳性转移性乳腺癌患者被随机分配到 T-DXd（5.4 mg/kg，261 例患者）或 T-DM1（3.6 mg/kg，263 例患者）。截至2023年11月20日数据截止时，T-DXd与T-DM1分别为36个月PFS和42.7个月（HR为0.30，95%CI：0.24-0.38），36个月PFS率分别为45.7%和12.4%，中位OS分别为52.6和42.7个月（HR为0.73，95%CI：0.56-0.94）。治疗中出现的不良事件与先前的分析一致。未发生 ≥3 级间质性肺病或肺炎的新发病例，所有不良反应发生率在T-DXd组16.7%，T-DM1组为3.4%。随着随访时间的延长，T-DXd 继续显示出优于 T-DM1 的疗效，安全性可控。

这项长期分析研究强化了 T-DXd 在既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者中优于 T-DM1 的优势，超过 2/3 （67.6%） 的患者在 3 年时仍然存活。疗效改善与之前的数据一致。T-DXd的安全性仍然是可控的，在较长的随访中没有观察到累积毒性。